[发明专利]可激活肿瘤细胞焦亡的细胞器靶向光敏剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种可激活肿瘤细胞焦亡的细胞器靶向光敏剂及其制备方法和应用。所述Mito‑ZS光敏剂为线粒体靶向光敏剂；所述Lyso‑ZS光敏剂为溶酶体靶向光敏剂；所述ER‑ZS光敏剂为内质网靶向光敏剂。所述光敏剂通过对肿瘤细胞内细胞器精准靶向治疗，激活细胞焦亡通路，使光动力治疗与免疫治疗策略完美结合，在癌症治疗领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物材料及生物医学技术领域，具体涉及可激活肿瘤细胞焦亡的细胞器靶向光敏剂及其制备方法、光敏剂对肿瘤的光动力治疗及增强肿瘤免疫治疗的应用。

背景技术

癌症由于其易复发、易侵袭以及远端迁移等特性，在临床治疗中仍具有巨大挑战，并且是造成人类死亡人数最多的疾病之一^[1]。在传统治疗方法中，除手术治疗外，化疗作为抑制癌症的一线临床方案占据着重要地位。但是，目前常用的化疗药物大多都是通过促进细胞凋亡实现治疗肿瘤的目的。然而，癌细胞本身固有的抗凋亡能力以及多重耐药性是导致临床化疗失败的主要原因^[2]。此外，凋亡被仍为是一种非免疫原性的死亡方式，因此为了达到理想的抗肿瘤效果，需要大剂量对肿瘤进行治疗，这也使得药物毒副作用显著。因此，通过改变肿瘤细胞死亡途径，从而规避凋亡过程中的内在障碍，并激活细胞免疫原性死亡，从而增强肿瘤免疫治疗对于肿瘤治疗具有重要意义。

焦亡，是近年来新发现的一种细胞程序性死亡，细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式^[3]。细胞焦亡主要依靠炎症小体激活caspase家族的部分蛋白，使其切割gasdermin蛋白，而活化的gasdermin-N端转位到细胞膜上，形成孔洞，从而使细胞肿胀，胞质外流，最终导致细胞膜破裂^[4]。与凋亡相比，焦亡会不受控制地释放细胞内源物(如乳酸脱氢酶、炎症因子等)促使细胞发生免疫原性死亡，从而进一步激活天然免疫，更重要得是焦亡也不会引起凋亡相关的耐药性。因此，在肿瘤治疗中，具有免疫刺激功能的焦亡被认为是一种优越的程序性细胞死亡途径。

与手术、化疗等传统肿瘤治疗方法相比，光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)作为一种创伤和毒副作用小、能在时间及空间上精确可控的肿瘤治疗方法一直倍受关注^[5]。富集在肿瘤组织的光敏剂在特定波长辐射能作用下，能够将能量充分地传递给临近的三线态氧(³O₂)，产生高反应活性的单线态氧(¹O₂)或者生成羟基自由基(·OH)和超氧阴离子自由基(O₂^-·)等活性氧。这些活性氧的强氧化性可使细胞蛋白、DNA、细胞膜等遭到破坏，引发肿瘤细胞死亡、杀死肿瘤^[6]。而在PDT过程中，光敏剂受激光产生的活性氧寿命极短(如20～40ns)，扩散距离短，因而有效作用范围窄(如20-100nm)，只能对产生ROS部位附近区域的细胞成分造成损伤^[7]。因此迫切需要使光敏剂在肿瘤细胞内对重要亚细胞器(如溶酶体、线粒体、内质网等)具有优异的靶向性，从而显著提高PDT的疗效。此外，ROS也是激活炎症小体并引发焦亡的重要因素，而重要细胞器在执行细胞死亡通路中扮演着重要的角色，因此设计合成一系列具有细胞器靶向的光敏剂对于改变细胞死亡途径、提高肿瘤光动力治疗效率及增强肿瘤免疫治疗具有重要意义。而在目前临床治疗中，光敏剂PDT治疗主要导致细胞凋亡，还未见报道现有光敏剂是以促细胞焦亡途径进行治疗。

参考文献

(1)Siegel,R.；Ma,J.；Zou,Z.；Jemal,A.,Cancer statistics,2014.CA Cancer JClin 2014,64,9-29.