[发明专利]一种α-硫辛酸的合成方法

说明书

一种α‑硫辛酸的合成方法，属于药物化学合成技术领域。先以N‑(4‑溴丁基)邻苯二甲酰亚胺为原料，制得锌溴化物中间体，接着与3‑{[2‑(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}丙酰氯反应，生成中间体‑1，其通过肼解反应，得到中间体‑2；其通过碘化反应，得到中间体‑3；中间体‑3进行加压插羰反应，得到中间体‑4；中间体‑4进行还原反应，得到中间体‑5；中间体‑5在四丁基氟化铵作用下进行脱保护反应，得到中间体‑6；中间体‑6进行氯化反应，得到中间体‑7；最后通过巯基化反应和氧化关环，得到α‑硫辛酸。本技术工艺条件温和，原料易得，中间体和终产品的纯度高，有利于终产品原料药的质量控制和提高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种α-硫辛酸的合成方法。

背景技术

α-硫辛酸是一种能消除加速老化和致病的自由基、类似维他命的化合物，兼具水溶性又具脂溶性的特性，可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢，是一种万能抗氧化剂药物。α-硫辛酸对肝脏疾病、糖尿病、HIV病毒、肿瘤、神经系统退化、放射性伤害症、砷、汞、镉等重金属中毒等许多疾病的治疗都有一定的效果，例如可以辅助治疗II型糖尿病改善胰岛功能葡萄糖代谢，保护神经细胞，可预防白内障，可预防肌肉损伤等等。

文献和专利已经发表公开的α-硫辛酸合成路线较多，各有特色，但大部分路线成本较高，合成步骤烦琐，工艺条件苛刻，容易产生聚合物杂质和其它工艺杂质，难以分离，影响产品质量。主要现有技术的合成方法有以下几种：

1）己二酸法：以己二酸为起始原料，经过单甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化、环合、酯水解六步反应制得α-硫辛酸。该方法的总收率为34.6%，收率低且易形成

（2）环己酮和乙烯基乙醚法：以环己酮和乙烯基乙醚为原料，经过自由基加成、Baeyer-Villiger氧化、内酯水解、亲核取代、空气氧化4步反应可得到α-硫辛酸。该方法的原料成本低，但收率仅为45%，收率较低，且条件要求相对苛刻，反应复杂，副产物较多，不利于实现工业化。

（3）4-氯甲酰戊酸乙酯法：以6,8-二氯辛酸乙酯为原料，经过与苯甲基硫醇钠反应、氢氧化钾水解，然后在液氨中用金属钠还原成6,8-二巯基辛酸，再氧化得到a-硫辛酸，三步的收率53%，该方法步骤多、操作繁琐，液氨与钠使用不利于工业化生产。

包括上面提及的三种方法在内的已有技术中α-硫辛酸的合成方法均存在成本高、收率低和原料消耗大而并不能满足工业化放大生产的要求，并且由于废物排放高而不符合绿色环保生产要求的缺憾。

鉴于上述已有技术，有必要探索得以弥补前述不足的α-硫辛酸的合成方法，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。

发明内容

本发明的任务在于提供一种工艺条件温和、有助于降低制备成本、有利于提高产物纯度和收率以及光学纯度并且有益于体现高效绿色环保而得以满足工业化放大生产要求的α-硫辛酸的合成方法。

本发明的任务是这样来完成的，一种α-硫辛酸的合成方法，包括如下步骤：

A）制备中间体-1，将N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺与锌粉、氯化锂、三甲基氯硅烷、1,2-二溴乙烷和四氢呋喃混合，反应生成锌溴化物中间体，并且控制反应生成锌溴化物中间体的反应温度和反应时间，接着将3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲氧基}丙酰氯与所述的锌溴化物中间体在四(三苯基膦)钯和四氢呋喃体系中进行取代反应，得到中间体-1（式INT-1），反应式为：

B）制备中间体-2，将步骤A)得到的中间体-1与水合肼在水体系中进行肼解反应，得到中间体-2（式INT-2），反应式为：