[发明专利]一种帕布昔利布乳清酸盐及其制备方法

说明书

本发明提供了一种帕布昔利布乳清酸盐，该盐型中帕布昔利布与乳清酸摩尔比为1:1，结构如式(1)所示：所述的帕布昔利布乳清酸盐晶型A，使用Cu‑Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中2θ在约7.56，13.02，23.14±0.2度处有特征峰，该晶型A是热力学最稳定的晶型，且具有良好的溶解性和优异的物理和化学稳定性；另外该晶型A的制备方法操作简便，方法稳定可靠，重现性好，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及一种帕布昔利布乳清酸盐及其制备方法，属于药物和化学技术领域。

背景技术

帕布昔利布(Palbociclib)，化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，是由辉瑞开发的一款选择性、每日服用一次的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，2015年2月3日，该药物在美国获得了批准上市，用于治疗与来曲唑联用对绝经后妇女的雌激素受体(ER)-阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期乳癌。

WO2014128588A1公开了帕布昔利布游离碱的两种晶型，游离碱晶型A和晶型B。WO2016090257A1公开了帕布昔利布包括羟乙基磺酸盐晶型α、β、γ、δ、ε；硫酸盐晶型A；磷酸盐晶型A；醋酸盐晶型A、B；L-乳酸盐晶型A；马来酸盐晶型A、B；富马酸盐晶型A、B；柠檬酸盐晶型A、B；琥珀酸盐晶型A、B、C；L-酒石酸盐晶型A、B；戊二酸盐晶型A、B；己二酸盐晶型A、B；乙醇酸盐晶型A；乙磺酸盐晶型A、B、C；马尿酸盐晶型A、B；乙磺酸盐晶型A、B等多种盐型。

WO2005005426A1保护帕布昔利布单羟乙基磺酸盐晶型A、B、D，及其制备方法、用途，公开了帕布昔利布单甲磺酸盐(晶型A、B、C、D)、二甲磺酸盐、单盐酸、二盐酸相关谱图。

CN105008357A公开了，以帕布昔利布游离碱形式的使用对药物开发显示出挑战。由传统盐断裂程序所提供的游离碱(例如在WO2005005426A1的实施例4中)非常容易产生静电且形成小的初级粒子，该初级粒子聚结成大的、硬的聚结物，该聚结物难以通过筛分分散且不适于进一步开发。

CN107666914A帕博西尼的固体剂型，公开了帕博西尼为二碱价(dibasic)化合物且具有两个碱性基团，pKa为约7.3(仲哌嗪氮)和4.1(吡啶氮)。帕博西尼游离碱的溶解性是pH依赖性的。帕博西尼在低pH(2.1-4.5)下为水溶性的，但溶解度在pH上升超过4.5时急剧下降。帕博西尼在pH 7.9下具有差的水溶性(9μg/mL)。伴随给药增加胃pH的药剂会改变帕博西尼游离碱制剂的溶解性及吸收。

当口服给药时，治疗剂的吸收及生物利用度会受到许多因素影响，包括受试者是否在进食或空腹状态，所使用的某些药品，诸如质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂，以及某些医学症状。具有pH依赖性溶解度的化合物(特别为碱性化合物)可展现出不期望的药代动力学性质，诸如差的吸收和/或降低的生物利用度，这会导致显著的患者间和患者自身差异。

发明内容

本发明提供了一种帕布昔利布乳清酸盐及其制备方法。

本专利提供的一种帕布昔利布乳清酸盐晶型A，乳清酸为维生素B13，具有保肝作用，对于帕布昔利布在治疗过程中引起的毒副作用提供一种可参考的解决方案。且乳清酸盐稳定性良好，相比游离碱晶型A，乳清酸盐的溶解度提升了近10倍。

本发明提供了一种新颖的帕布昔利布盐，即帕布昔利布乳清酸盐，该盐型中帕布昔利布与乳清酸摩尔比为1:1，结构如式(1)所示：

所述的帕布昔利布乳清酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中2θ在约7.56，13.02，23.14±0.2度处有特征峰。