[发明专利]一种琥珀酸舒马普坦缓释片及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了一种琥珀酸舒马普坦缓释片及其制备方法。所述的缓释片包含琥珀酸舒马普坦、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓释颗粒材料、缓释包衣材料；缓释包衣材料包含Eudragit RS 30D、柠檬酸三乙酯、二甲基硅油乳液。本发明所制备的琥珀酸舒马普坦缓释片释药徐缓，制备工艺简单，技术难度低，批间差异小，释放曲线重现性好，适合放大生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，提供了一种琥珀酸舒马普坦缓释片及其制备方法。

背景技术

偏头痛是神经内科门诊常见的原发性头痛之一，是一种常见的慢性神经血管性疾病，其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛且多发生于偏侧头部，可合并自主神经系统功能障碍如恶心、呕吐、畏光和畏声等症状，约1/3的偏头痛患者在发病前可出现神经系统先兆症状。中国偏头痛的患病率为9.3％，女性与男性之比约为3:1。

2015年Lancet杂志发表的世界卫生组织(WHO)2013年全球疾病负担调查的研究结果表明，偏头痛为人类第三位常见疾病，按失能所致生命年损失计算，偏头痛为第六位致残性疾病。偏头痛除疾病本身可造成损害外，还可以导致脑白质病变、认知功能下降、后循环无症状性脑梗死等。此外，偏头痛还可与多种诸如焦虑、抑郁的疾病共患。

偏头痛的病因仍不明确。约50％的患者有家族史，女性患者则倾向于在月经来潮前后发病，有15％的女性偏头痛患者仅在月经前后发生，即所谓“真性经期偏头痛”，至怀孕以后发作减少，其中75％～80％在孕期停止发作，提示发作可能与内分泌或水潴留有关。精神紧张、过度劳累、强光刺激、烈日照射、低血糖、应用扩血管药物利舍平，或使用高酪胺食物(如巧克力、乳酪、柑橘)及酒精类饮料，均可诱发偏头痛发作。

偏头痛的发病机制尚不清楚，大体上分为血管源性学说和神经源性学说：

①血管源性学说，患者服用麦角胺后颞动脉波动幅度降低，同时伴随头痛的缓解，由此认为典型偏头痛有颅内动脉收缩、局部血流减少，导致视觉改变、感觉异常或轻度偏瘫先兆症状，继而颅内及颅外动脉扩张，出现头痛。

②神经源性学说，偏头痛的病变源于CNS，内分泌改变及血管舒缩障碍是一种继发现象，即偏头痛的血管性表现是继发于神经中枢“释放”。偏头痛呈现的各种复杂症状是大脑皮质功能紊乱的结果，可能是原发于下丘脑/间脑水平的脑部阈值障碍。偏头痛患者多有遗传倾向，使发病阈值降低；在各种环境因素及诱发因素影响下，可导致脑部阈值进一步下降，通过一系列改变最终形成偏头痛发作。

琥珀酸舒马普坦为英国CSK公司研制的一种新型抗偏头痛的药物。

舒马普坦的作用机制是高度选择性激动血管5-HT1D受体，使颅内动脉收缩，血液重新分布，使脑血流供应得以改善。血管5-HT1D受体在颈动脉循环中占优势，且药物的收缩作用集中在此循环内的动静脉吻合处，故能减轻硬脑膜中神经源性炎症，也有助于改善偏头痛。

根据国外文献报道，本品口服后能迅速吸收，但吸收不完全，因首过效应绝对生物利用度约为15％。口服本品25mg、100mg平均最大血药浓度分别为18ng/ml(7-47ng/ml)和51ng/ml(28-100ng/ml)。偏头痛发作期和间歇期Cmax无明显差异，发作期T1/2为2.5h，间歇期T1/2为2.0h。单剂量口服25-100mg，其吸收程度(AUC)呈剂量依赖性，但是在大于100mg剂量后，AUC比期望值(以25mg剂量为基础)约少25％。食物对其生物利用度无明显影响，但可稍延长达峰时间约0.5h。本品的血浆蛋白结合率较低(14-21％)。表观分布容积为2.4L/Kg。本品的消除半衰期T1/22.5大约为小时。口服14C标记物后测得，大部分(约60％)是以代谢物形式通过肾排泄，40％在粪便中发现。尿中排出的标记物大多数是舒马普坦的主要代谢产物-非活性的吲哚乙酸(IAA)或IAA的葡糖醛酸酯，而原形药只有约3％。本品主要同单胺氧化酶-A(MAO-A)代谢，因此，该酶的抑制剂对可改变舒马普坦的药动学，降低吸收率。