[发明专利]用于治疗BRAF-V600相关的疾病的PLX-8394或PLX-7904

说明书

本公开提供在含有野生型BRAF的细胞中不激活MAPK通路或不诱导MAPK通路基因的表达的情况下医治患有或处于BRAF V600突变或BRAF融合突变相关的疾病或病况的风险的受试者的方法。

本申请为2017年12月6日进入中国国家阶段、申请号为201680033004.7、申请日为2016年05月20日、发明名称为“用于治疗BRAF-V600相关的疾病的PLX-8394或PLX-7904”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)主张2015年5月22日提交的美国临时申请62/165,813的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开大体上涉及在含有野生型BRAF的细胞中不激活MAPK通路或不诱导MAPK通路基因的表达的情况下医治患有或处于BRAF V600突变或BRAF融合突变相关的疾病或病况的风险的受试者的方法。

背景技术

已经作出开发这样的药剂的努力，所述药剂阻断突变的B-Raf激酶(BRAF)以提供在黑色素瘤的个人化医治中的实质性治疗性改善的。当前在医疗用途中的特异性BRAF抑制剂的实例包括维罗非尼和达拉菲尼。达拉菲尼经显示具有目标肿瘤反应。此外，维罗非尼对于突变BRAF^V600黑色素瘤具有总体存活期益处已经被显示且充分证明。对于使用BRAF抑制剂的癌症治疗的临床效果，期望实现在具有BRAF V600E突变的肿瘤中的MAPK通路输出的完全隔断。然而，这些第一代BRAF抑制剂反常地激活具有致癌RAS或增加的受体信号传递的MAPK通路。在(BRAF)中的V600E错义突变导致MAPK通路的异常调控、不受控细胞增殖和致瘤作用的启动。虽然ATP-竞争性B-Raf抑制剂阻断在B-Raf突变细胞中的MAPK通路，但是所述抑制剂诱导野生型B-Raf激酶结构域的构象改变，引起具有C-Raf的异二聚，导致MAPK通路的反常过度激活。虽然维罗非尼有利于BRAF的突变V600E形式，但是结合到野生型BRAF可诱导引起ERK1/2激活的BRAF/CRAF异二聚体。ERK1/2的此“反常激活”的负面后果包括引起角化棘皮瘤(KA)和皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)的发展的细胞增殖，并且此进展已经观察到在用这些BRAF抑制剂启动治疗的数周内存在。因此，需要新一代BRAF^V600突变抑制剂，所述抑制剂避免MAPK信号传递的反常激活，从而抑制ERK1/2通路以实现更少和更小严重副作用并且改善患者反应的安全性和持续时间。

发明内容

公开一类BRAF抑制剂的新用途，所述BRAF抑制剂已经被发现在含有上游激活事件的细胞中以卓越和非预期水平不激活MAPK通路的情况下抑制突变RAF细胞。本公开的BRAF抑制剂可同时抑制BRAF点突变和融合突变。因此，本公开克服当前在使用中的第一代BRAF抑制剂中存在的障碍。

具体地说，本公开涉及在含有野生型BRAF的细胞中不激活MAPK通路或不诱导MAPK通路基因的表达的情况下医治患有或处于BRAF V600突变或BRAF融合突变相关的疾病或病况的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与治疗有效量的式I或II化合物：

或其医药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或氘化形式。

本公开的另一个实施例涉及在含有野生型BRAF的细胞中不激活MAPK通路或不诱导MAPK通路基因的表达的情况下医治患有或处于BRAF V600突变或BRAF融合突变相关的疾病或病况的风险的受试者的方法，所述方法包含向受试者投与医药组合物，所述医药组合物包含治疗有效量的式I或式II化合物，或其医药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或氘化形式，和医药学上可接受的赋形剂或载剂。