[发明专利]刺激响应型纳米材料及其在制备原位肿瘤疫苗中的用途

说明书

本公开涉及一种刺激响应型纳米材料，可与冷冻消融产生的抗原联合形成纳米原位肿瘤疫苗，能够实现淋巴结靶向、体内肿瘤碎片吸附、靶向活化抗原呈递细胞、PH响应药物控释、载药等功能，为肿瘤免疫治疗提供新方法与新技术。一方面冷冻消融产生的肿瘤碎片保留着更多的抗原信息，可更高效的活化抗原呈递系统；另一方面刺激响应型纳米材料有效吸附肿瘤碎片，同时可搭载模式识别受体激动剂或药物，从而增强靶向及活化抗原提呈细胞能力。本公开制备的刺激响应型纳米原位肿瘤疫苗通过负载冷冻消融产生的肿瘤抗原，弥补了冷冻消融对远端病灶及游离肿瘤细胞杀伤不足，有望在对局部病灶产生杀伤的同时诱导全身免疫治疗。

技术领域

本公开属于高分子材料领域，具体涉及一种刺激响应型纳米材料及其负载冷冻消融产生的抗原以形成纳米原位肿瘤疫苗、包括相关制备方法和应用。

背景技术

近年来，以手术切除、放疗和化疗为代表的肿瘤治疗手段发展陷入瓶颈，而免疫治疗作为一种新兴的治疗模式，已在多种肿瘤的治疗中展现出了更高的应用前景。目前肿瘤免疫治疗主要分为主动免疫治疗与被动免疫治疗两类，相较于以CAR-T、抗体及细胞因子疗法等为代表的被动免疫，以肿瘤疫苗等为代表的主动免疫不仅在许多肿瘤中疗效更好还具有长期免疫，低不良反应的优点。

目前，物理疗法联合原位肿瘤疫苗为学科前沿，其中冷冻消融产生的抗原联合原位肿瘤疫苗尚为领域空白，我们认为纳米原位抗原疫苗联合冷冻消融及其产生的抗原有望成为新的肿瘤治疗模式。冷冻消融术后的肿瘤区域产生的肿瘤碎片，虽然因肿瘤区免疫抑制环境及抗原呈递细胞活化不足，无法有效地激活免疫应答，但因冷冻不会改变生物性状，故这些肿瘤碎片保留的抗原信息更加完整，有希望为纳米肿瘤疫苗，提供免疫原性更强的抗原碎片。而其他肿瘤物理疗法如放疗、光热、射频消融、光动力等会造成肿瘤碎片性状的改变，如光热与射频消融会导致蛋白质变性，放疗与光动力疗法可导致遗传物质的改变。故冷冻消融可能为搭配原位肿瘤疫苗的最优肿瘤物理疗法。一方面冷冻消融产生的肿瘤碎片保留着更多的抗原信息，可更高效的活化抗原呈递系统；一方面纳米颗粒表面荷载能力有限，在冷冻消融代替了肿瘤抗原制作的任务后，纳米颗粒可搭载更多的模式识别受体激动剂或药物，从而增强靶向及活化抗原提呈细胞能力。

鉴于此，特提出本公开的一种刺激响应型纳米材料、及其负载冷冻消融产生的抗原以形成纳米原位肿瘤疫苗，包括其相关制备方法和应用。

发明内容

本公开为解决临床上传统肿瘤疗法困境，提出了一种刺激响应型纳米材料及其负载冷冻消融产生的抗原以形成纳米原位肿瘤疫苗，以实现淋巴结靶向、体内肿瘤碎片吸附、靶向活化抗原呈递细胞、PH响应药物控释、载药等功能，为肿瘤免疫治疗提供新方法与新技术。

本公开的另一目的是提出所述一种刺激响应型纳米材料的制备方法。

本公开的又一目的是提出所述刺激响应型纳米材料通过负载冷冻消融产生的抗原以形成纳米原位肿瘤疫苗疗法的应用。

本公开提供了一种刺激响应型纳米材料，其特征在于，刺激响应型纳米材料包括刺激响应型载体、抗原吸附官能团和模式识别受体激动剂或药物，刺激响应型载体能够响应环境变化，抗原吸附官能团能够吸附肿瘤抗原，模式识别受体激动剂或药物能够增强靶向抗原提呈细胞并活化其抗原提呈能力。

本公开提供了一种刺激响应型纳米材料，其中，刺激响应型纳米材料呈球壳状，由刺激响应型载体构成球壳，在刺激响应型载体表面勾联所述抗原吸附官能团，模式识别受体激动剂或药物封装在刺激响应型载体构成的球壳内。

本公开提供了一种刺激响应型纳米材料，其中，刺激响应型载体选自聚乙二醇(PEG)、环氧丙烷-环氧乙烷共聚物(Poloxamer)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚羟基乙酸(PGA)、壳聚糖或者他们的衍生物中的一种或多种；优选地，所述刺激响应型载体选自Pluronic F127和/或壳聚糖中的一种或多种。

本公开提供了上述任一种的刺激响应型纳米材料，其中，抗原吸附官能团选自马来酰亚胺及其衍生物。