[发明专利]一种阿美替尼关键中间体的合成方法和应用

说明书

本发明涉及一种阿美替尼关键中间体的合成方法，包括如下步骤：以2,4‑二氯嘧啶和吲哚为原料，经过碳碳键形成反应及碳氮键偶联反应得到式(Ⅴ)所示的阿美替尼关键中间体3‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑1‑环丙基‑1‑H‑吲哚。本发明的阿美替尼关键中间体的合成方法，实验条件简单易控制，非常适合工业化生产放大，节约时间成本，物料成本并且收率高，大大减少了三废的排放，具有显著的工业价值。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种阿美替尼关键中间体的合成方法和应用。

背景技术

阿美替尼，商品名，阿美乐，是我国自主研发的针对靶点EGFR的靶向药物。是国内首个、全球第二个肺癌第三代EGFR靶向药。2020年3月18日，阿美替尼获国家药监局批准上市，用于既往EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性的晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者的治疗。这也是全球首个二线治疗中位无进展生存期(PFS)超过1年的第三代EGFR肺癌靶向药。其化学结构如下：

该化合物合成路线主要有三条，其中2017年(EP3205650A1)首次发表了3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1-H-吲哚合成工艺，该工艺使用吲哚与环丙基硼酸偶联得到化合物C；化合物C与2,4-二氯嘧啶(化合物D)反应得到化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1-H-吲哚(TM)；该合成工艺需要进行多次柱层析，且需要使用无水氯化铝，无水无氧条件；三废处理成本较高，工业化难度较大；其合成路线如下：

2021年在Bioorganic and Medicinal Chemistry发表了3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1-H-吲哚最新合成方法，其合成路线如下：

该合成路线虽然有效规避了无水氯化铝的使用，但是在生产过程中，依然需要进行柱层析操作；无法进行商业化生产。

2019年在CN109761960A的专利中提到3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1-H-吲哚的合成，该合成方法首先使用吲哚与2,4-二氯嘧啶相互作用得到化合物G，化合物G再与环丙基硼酸作用得到目标产物，其合成路线如下：

该合成路线存在生产成本高，反应后处理繁琐等问题。

因此，开发一种适合工业化生产的阿美替尼关键中间体的制备方法具有重要现实意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种阿美替尼关键中间体的合成方法，该方法具有步骤少、收率高、三废少、成本低等特点，能够实现商业化生产。

第一方面，本发明提出了一种阿美替尼关键中间体的合成方法，包括如下步骤：以2,4-二氯嘧啶和吲哚为原料，经过碳碳键形成反应及碳氮键偶联反应得到式(Ⅴ)所示的阿美替尼关键中间体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1-H-吲哚。

本发明的阿美替尼关键中间体的合成方法，实验条件简单易控制，非常适合工业化生产放大，节约时间成本，物料成本并且收率高，大大减少了三废的排放，具有显著的工业价值。

作为本发明的具体实施方式，所述阿美替尼关键中间体的合成方法，包括如下步骤：

S101：如公式(1)所示，将吲哚溶解，在保护气体氛围下，调节其温度为-20℃～0℃，然后加入格式试剂并搅拌，再加入2,4-二氯嘧啶并进行反应，分液后收集有机相并将其进行重结晶，干燥后得到化合物(Ⅲ)。