[发明专利]一种阿美替尼关键中间体的合成方法和应用

权利要求书

1.一种阿美替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以2,4-二氯嘧啶和吲哚为原料，经过碳碳键形成反应及碳氮键偶联反应得到式(Ⅴ)所示的阿美替尼关键中间体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1-H-吲哚。

2.根据权利要求1所述的阿美替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

S101：如公式(1)所示，将吲哚溶解，在保护气体氛围下，调节其温度为-20℃～0℃，然后加入格式试剂并搅拌，再加入2,4-二氯嘧啶并进行反应，分液后收集有机相并将其进行重结晶，干燥后得到化合物(Ⅲ)；

S102：如公式(2)所示，将所述化合物(Ⅲ)溶解，然后与催化剂、联吡啶、碳酸钠及环丙基化试剂混合后反应，过滤并分别收集滤饼和滤液，用乙腈淋洗滤饼，将滤液浓缩并干燥后用乙酸乙酯溶解，再加入正己烷析晶后过滤，加入乙腈重结晶，得到式(Ⅴ)所示的阿美替尼关键中间体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1-H-吲哚，

3.根据权利要求2所述阿美替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，在所述步骤S101中，加入2,4-二氯嘧啶后升温至20℃～75℃并进行反应3h～10h；优选为升温至60℃～75℃。

4.根据权利要求2或3所述阿美替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，在所步骤S102中，将所述化合物(Ⅲ)溶解，然后与催化剂、联吡啶、碳酸钠及环丙基化试剂混合后反应时，先升温至30℃～70℃进行反应，反应结束后降温至20℃～30℃。

5.根据权利要求2-4任一项所述阿美替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，在所述步骤S101中，吲哚的用量相对于2,4-二氯嘧啶用量为1.5eq～2.5eq；和/或，

在所述步骤S102中，所述环丙基化试剂至少选自环丙基硼酸或环丙基硼酯中的一种；和/或，所述环丙基化试剂用量为1.2eq～2.5eq(化合物I)；和/或，

吲哚、格式试剂和2,4-二氯嘧啶的摩尔比为(1.5～2.5)：(1.5～2.5)：1，优选为2.5：2.5：1.0；和/或，

加入乙腈进行重结晶时，乙腈的质量为2,4-二氯嘧啶质量的2倍～4倍。

6.根据权利要求2-5任一项所述阿美替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，在所述步骤S101中，溶解吲哚所用溶剂为甲基四氢呋喃和/或四氢呋喃，优选地，每克吲哚使用15mL/g～20mL/g所述甲基四氢呋喃和/或四氢呋喃；和/或，

所述保护气体选自氮气或氩气中的一种；和/或，

在所述步骤S102中，溶解所述化合物(Ⅲ)所用溶剂为甲基四氢呋喃和/或四氢呋喃，优选地，每克所述化合物(Ⅲ)使用10mL/g～20mL/g所述甲基四氢呋喃和/或四氢呋喃。

7.根据权利要求2-6任一项所述阿美替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，在所述步骤S101中，所述格式试剂至少选自甲基格式试剂、乙基格式试剂和异丙基格式试剂中的一种；和/或，

在所述步骤S102中，所述催化剂至少选自醋酸铜、氯化铜、碘化铜中的一种；和/或，

所述催化剂的摩尔用量相对于化合物(Ⅲ)的摩尔用量为1.0eq～1.2eq；优选为1.0eq；和/或，

所述联吡啶的摩尔用量相对于化合物(Ⅲ)的摩尔用量为0.9eq～1.1eq；和/或，

所述碳酸钠的摩尔用量相对于化合物(Ⅲ)的摩尔用量为1.9eq～2.1eq。

8.根据权利要求2-7任一项所述阿美替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，在所述步骤S101中，加入2,4-二氯嘧啶进行反应后还包括如下步骤：用饱和氯化铵进行淬灭反应；优选地，淬灭温度为0℃～5℃。

9.根据权利要求2或4所述阿美替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，将所述化合物(Ⅲ)溶解，然后与催化剂、联吡啶、碳酸钠及环丙基化试剂混合后反应时，持续通入空气，优选地，空气通入速率为1L/min～10L/min。

10.权利要求1-9任一项所述的阿美替尼关键中间体的合成方法在合成阿美替尼及其相关药物中的应用。