[发明专利]氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4‑酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法。该氮杂环丁酮类化合物具有式I所示结构，该制备方法包括：步骤S1，环氧酰胺类化合物与第一碱试剂进行成环反应，得到第一反应体系；步骤S2，将第一反应体系与包括硅烷化试剂、含氮碱性有机物的原料进行羟基保护反应，得到第二反应体系；步骤S3，将第二反应体系与第二碱试剂进行异构化反应，得到氮杂环丁酮类化合物，其中，环氧酰胺类化合物具有式VI所示的结构，上述方法避开了式II所示结构化合物与式III、式IV所示结构的异构体产物的分离过程，提高了氮杂环丁酮类化合物选择性和收率，且上述制备方法简单、成本较低。

技术领域

本发明涉及药物的制备技术领域，具体而言，涉及一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法。

背景技术

1928年，弗莱明偶然间发现青霉素的抗菌作用，从而诞生了人类历史上的首例抗生素。直到20世纪40年代，人们发现青霉素中的β-内酰胺结构是其活性中心这一特征后，β-内酰胺作为一个结构单元的重要性才被确定下来。自此，许多β-内酰胺抗生素相继被开发，并随着抗生素耐药性的出现而得到持续发展，目前已经上市的包括碳青霉素类化合物，培南类抗菌药及头孢菌素等多个品种。因其在治疗方面的高效性和低毒性，β-内酰胺类抗生素已经成为细菌感染性疾病的临床治疗的基石。

β-内酰胺类抗生素的合成难点主要体现在手性氮杂环丁酮结构的合成中，只要解决了手性中间体氮杂环丁酮的合成，β-内酰胺类抗生素的合成问题就基本得到了解决。因此发展廉价、简便及高立体选择性的氮杂环丁酮的合成方法有着重要的应用前景，目前也有多种方法合成此类化合物（李耀峰，胡进勇，刘庆彬，张占辉，张福军，有机化学，2008， 28（1），1~7）。

在众多的合成方法中，发展最快的方法是采用天然的L-苏氨酸为手性源来合成氮杂环丁酮结构，该方法起始原料廉价、步骤简短，总收率可达30%。如目前需求量最大的4-酰氧基氮杂环丁酮（4AA）的合成中，通常的路线就是以苏氨酸1为起始原料，得到环氧丁酸化合物2，然后与化合物3缩合得到环氧酰胺化合物4，然后发生关环反应一步构建手性高度密集的四元酰胺环化合物5，羟基经过TBS保护后，在经过几步转化得到最终产物4AA。

该路线的关键反应是step3的关环反应，通过环氧酰胺化合物4构筑四元氮杂环丁酮化合物5，目前可主要有两种方法：

方法1是Lewis酸参与的关环反应：如四氯化钛、溴化锌等，该方法立体选择性好、收率高，但由于大量的Lewis酸的使用，导致后处理繁琐、三废量大、对环境不友好。

方法2是碱参与的关环反应：

目前报道的方法有碳酸钾或者LiHMDS等碱性条件，其中LiHMDS试剂操作中有一定的危险性，使用时需严格控制含水，相比而言，碳酸钾则价格便宜且操作简单。但碱参与的关环反应立体选择性较差，会得到较多的异构体产物5A及5B生成，且不易分离，同时该过程中产生的负离子中间体稳定性较差，容易变成其它杂质，从而导致目标产物的收率偏低，因此该方法的实用性较差。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法，以解决现有技术中碱参与制备4-酰氧基氮杂环丁酮的方法存在选择性差、收率低的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法，该氮杂环丁酮类化合物具有式I所示结构：