[发明专利]OAB-14合成工艺

说明书

本发明提供了OAB‑14合成工艺：(1)在OAB‑14的中间体7中加入无水碳酸钾、二氯甲烷，搅拌均匀；然后滴加氯甲酸苯酯，升温至回流，保温回流至反应结束；(2)停止加热，加入纯化水，冰浴冷却至室温，离心，固体用二氯甲烷洗涤，再用二氯甲烷打浆，离心，干燥得到苯酯中间体；(3)三乙胺，乙二胺和四氢呋喃混和，室温下，分批加入(2)中制备得到的苯酯中间体，升温至回流，TLC确定反应终点；降温，然后冰浴降温至5～10℃，冷却析晶1h，离心，二氯甲烷洗涤，干燥后得到OAB‑14。

技术领域

本发明涉及OAB-14合成工艺的改进，属于药物合成技术领域。

背景技术

OAB-14，化学名称为4-(3-(2-氨乙基)脲基)-N-(1,1,4,4,5,5,8,8-八甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢蒽-9-基)苯甲酰胺，是我公司在研的一类新药，用于治疗阿尔茨海默症。阿尔兹海默症发病机制非常复杂，目前有很多学说，比较公认的有胆碱能学说、Aβ淀粉样蛋白斑块学说、Tau蛋白过度磷酸化学说、炎症学说、氧化应激学说等等，针对这些学说都有一些相应的在研药物，目前主要集中在Aβ淀粉样蛋白、Tau蛋白等靶点，但减少Aβ淀粉样蛋白产生的γ分泌酶抑制剂相继在Ⅲ期临床试验失败，加上针对Aβ淀粉样蛋白的疫苗AN-1792的失败，使研究方向转移到增加Aβ淀粉样蛋白清除、减少Tau蛋白过度磷酸化和γ分泌酶调节剂等。

OAB-14是基于Science杂志报道Aβ淀粉样蛋白清除化合物Bexarotene这种作用机制改造得到一类结构全新的化合物中的一个，OAB-14能明显减少脑内Aβ淀粉样蛋白沉积和降低Tau蛋白过度磷酸化，明显改善APP/PS1双转基因AD模型小鼠学习记忆障碍。

之前生产工艺(参看下面的反应流程)，是用4-氨基-N-(1,1,4,4,5,5,8,8-八甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢蒽-9-基)苯甲酰胺(简称中间体7或OAB-14-7)先与三光气反应得到酰氯中间体，然后酰氯中间体再与乙二胺反应得到目标产物。由于此酰氯中间体非常活泼，非常容易发生其他副反应。在采用之前工艺生产过程中，本步骤会生成大量的不溶物，初步推测为聚合物，但是由于此不溶物难溶于常用溶剂，所以常规分析无法对其进行定性，同时不溶物的生成大大降低了反应收率。在一个原料药的最后一步关键合成工艺造成这么大的物料损失，说明此步工艺是失败的，所以我们有必要对本步工艺进行改进，目的是得到收率更高，质量更好的产品，从而证明此工艺优化的可行性。

为了避免之前工艺的弊端，我们用氯甲酸苯酯代替三光气进行反应，此时得到的苯酯中间体由于有较大的空间位阻，同时缺少了活性基团，所以不会再产生之前的副反应。这在我们中试生产过程中已经进行了验证，之前工艺得到的粗品在配量的60倍体积质量比溶剂存在下，热滤后会有大量不溶物被活性炭吸附，说明反应副产生成了大量的不溶物。但是改进后的工艺在配量的60倍体积质量比溶剂存在下，热滤后没有任何固体不溶物被活性炭吸附，说明没有不溶物生成。新工艺的改进，对反应收率有较大的提高，同时质量也较之前工艺要好一些，粗品含量可以达到99.0％以上，满足了我们为制剂进行动物实验备料的条件。

发明内容

本发明提供了OAB-14合成工艺：

(1)在OAB-14的中间体7或OAB-14-7中加入无水碳酸钾，再吸入二氯甲烷，搅拌均匀；然后滴加氯甲酸苯酯，升温至回流，保温回流至反应结束；

(2)停止加热，加入纯化水，冰浴冷却至室温，离心，固体用二氯甲烷洗涤，再用二氯甲烷打浆，离心，干燥得到苯酯中间体；

(3)三乙胺，乙二胺和四氢呋喃混和，室温下，分批加入(2)中制备得到的苯酯中间体，升温至回流，TLC确定反应终点；降温，然后冰浴降温至5～10℃，冷却析晶1h，离心，二氯甲烷洗涤，干燥后得到OAB-14。

所述的OAB-14合成工艺：