[发明专利]一种阿奇霉素有关物质及其合成方法

说明书

本发明公开了一种阿奇霉素有关物质及其合成方法，属于有机化学合成技术领域，其特征在于：以红霉素亚胺醚为原料，加水，调pH到4.5‑5.5，溶清后加入铂碳催化剂，通入压缩空气鼓泡，搅拌反应2h过滤，滤液回收蒸干后加入丙酮甲醇混合液溶解，加入前滤得催化剂，通氢气，升温保压反应；过滤催化剂，料液回收干，加入丙酮、甲醛、甲酸，控制pH5‑6，升温进行N‑甲基化反应，反应结束，调碱分层得到有机层，加水结晶得到粗品，进一步纯化得到成品，本发明制备的阿奇霉素有关物质，不仅能够作为对照品应用于阿奇霉素杂质的定性和定量分析，还有利于提升阿奇霉素用药安全性。

技术领域

本发明涉及一种阿奇霉素有关物质，具体是指3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素及其合成方法，属于有机化学合成技术领域。

背景技术

阿奇霉素(Azithromycin)作为第二代红霉素类产品，是克罗地亚普利瓦制药公司研制开发的第一个半合成氮杂十五元环大环内酯抗生素。将红霉素A9－酮基肟化后经贝克曼重排，加氢还原，N-甲基化等一系列反应得到阿奇霉素。这种结构上的差异阻碍了内部形成半酮缩醛的反应，使得阿奇霉素相比于红霉素A具有更强的酸稳定性。阿奇霉素与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。但由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌，尤其是对一些重要的革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足。

它被广泛应用于呼吸系统，泌尿系统及皮肤软组织感染等，美国FDA批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物，还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染。阿奇霉素的另一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转移到感染部位，达到很高的组织浓度。阿奇霉素还具有半衰期长，给药次数少，疗程较短，不良反应发生率低等优点，在国际抗感染药物市场上一直是炙手可热的品种。

关于阿奇霉素有关物质的研究中，包括中国药典2015年版、美国药典USP40版、欧洲药典EP9.0版，都详细介绍了各杂质的结构式，相对保留出峰时间，含量计算校正因子和控制限度。在《中国药典》2015版中，阿奇霉素药品标准中要求控制为9个杂质，分别为杂质A，杂质B，杂质H，杂质I，杂质J，杂质H，杂质Q，杂质R及杂质S。由于我国对其控制比其他国家少，不利于保证临床用药的安全性，因此，提供更多的阿奇霉素杂质，并将其制备成纯品并进行结构鉴定，对保证临床用药的安全性，填补阿奇霉素有关物质研究的空白都有很大的帮助。

有基于此，做出本申请。

发明内容

本发明的第一方面目的是提供一种新的阿奇霉素有关物质，其结构式如下：

中文名称为：3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素。

分子式：C₄₀H₇₆N₂O₁₂。

本发明提供的一种3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素，在欧洲药典、中国药典中均未公开，属于未知杂质，本发明通过制备该杂质，并对其结构进行鉴定，填补了阿奇霉素有关物质数据库的空白，为阿奇霉素的用药安全提供了重要依据。

本发明的第二方面是提供一种阿奇霉素有关物质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)红霉素亚胺醚的N甲基的氧化

将红霉素亚胺醚加入去离子水中，调pH到4.5-5.5，溶清后加入催化剂，通入压缩空气鼓泡，搅拌反应,过滤得到3'-N-去甲基-3'-N-甲酰基红霉素亚胺醚溶液；

步骤(1)中：

所述红霉素亚胺醚为红霉素6，9-亚胺醚，红霉素亚胺醚与水的质量比比例为1：5，调酸剂为试剂盐酸；