[发明专利]碘克沙醇的杂质F和杂质G的制备方法

说明书

本发明公开了一种碘克沙醇的杂质F和杂质G的制备方法以5‑硝基间苯二甲酸二甲酯为起始原料，经过缩合、还原、乙酰化、水解、双聚、碘化、缩合生成碘克沙醇杂质F；碘克沙醇杂质F后经乙酰化、水解反应生成碘克沙醇杂质G；本发明碘克沙醇杂质F和G，在碘克沙醇原料药和制剂稳定性放样过程中易降解产生且制备纯化分离困难，对原料药质量和药效有较大影响；目前现有技术中无碘克沙醇杂质F和杂质G相关制备方法，本发明将会填补碘克沙醇杂质F和杂质G在制备方法上的空白。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种碘克沙醇的杂质F和杂质G的制备方法。

背景技术

造影剂碘克沙醇(式VII)药典中对于杂质F和杂质G作出了明确要求，由于碘克沙醇杂质F和杂质G理化性质与碘克沙醇极其相似，且两个杂质在碘克沙醇原料药和制剂稳定性放样过程中容易降解产生，对碘克沙醇产品质量和药效有很大影响。所以对于碘克沙醇杂质F和杂质G的制备和研究是碘克沙醇(式VII)质量研究中必不可少的。另外，目前还未有制备碘克沙醇杂质F和杂质G的相关技术研究。

碘克沙醇杂质F具体信息如下：

名称：2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘代苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺

分子式：C₃₃H₄₁I₅N₆O₁₄

分子量：1380.2414

结构式：

碘克沙醇杂质G具体信息如下：

名称：4-乙酰基-2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺

分子式：C₃₅H₄₃I₅N₆O₁₅

分子量：1422.2784

结构式：

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种碘克沙醇杂质F和碘克沙醇杂质G的制备方法，具体涉及：

碘克沙醇杂质F：2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘代苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺；

碘克沙醇杂质G：4-乙酰基-2-((N-(3,5-双((2,3-二羟丙基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)乙酰氨基)甲基)-N6,N8-双(2,3-二羟丙基)-5,7-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6,8-二甲酰胺。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种碘克沙醇杂质F的制备方法，杂质F的化学式如下：

杂质F的制备方法如下：

杂质F的制备方法以碘克沙醇为原料，在碱性条件下，关环生成碘克沙醇杂质F；包括如下步骤：将式VII所示的化合物用氢氧化钠调pH至14.0，反应温度40～80℃，反应时间为72～144小时；得碘克沙醇杂质F。