[发明专利]一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法

说明书

本发明公开了一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法，氟雷拉纳中间体‑5为合成路线包括使用间二甲苯为起始原料，经卤代、氧化反应得到之后进一步经肟化、氰基化、水解反应或经氰基化、肟化、水解反应得到中间体‑5。本发明的一些实例，合成路线虽然由现有技术中的2步增加到了5步，但是出人意料地获得了较高的总收率，中间体‑5的纯度也大幅提高。同时制备中间体‑5的起始物由高昂的4‑溴‑2‑甲基苯甲酸调整为低价的间二甲苯，极大地降低了中间体‑5的成本，最大限度和真正意义上提高了氟雷拉纳的市场竞争力；同时反应条件温和，合成难度低，更为绿色环保。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法。

背景技术

氟雷拉纳(CAS：864731-61-3，商品名“贝卫多”，默沙东动物保健公司出品)是第一个上市的新型异噁唑啉类高效杀虫剂，通过干扰寄生虫的γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道导致其神经系统过度兴奋而死亡，主要用于宠物猫或狗的跳蚤和蜱虫等寄生虫的治疗。与传统杀虫剂相比，氟雷拉纳在靶点、分子构造、选择性等方面均有明显的区别。同时，氟雷拉纳咀嚼片仅需每12周给药一次，就可以为宠物及其主人提供更便捷、高效的抗寄生虫保护。

发明人在先的专利申请CN109879826A中公开了一种高效合成高质量氟雷拉纳(化合物1-1)的方法，主要合成路线如下：

在上述路线中，化合物1(中间体-5)是合成氟雷拉纳的起始物，也是制备氟雷拉纳所需的3个中间体中合成难度最大、成本最高的中间体，其直接决定着氟雷拉纳成本和实现产业化生产的竞争力。

CN104066330A公开了中间体5的一种合成工艺(参见对比例1)，合成路线如下：

上述合成中间体-5的路线虽然简单，但是第1步低温反应收率很低(只有41％收率)并且起始物“中间体-a”价格高，在3000元/Kg以上，这导致中间体-5的合成成本居高不下，并且使用了较为危险的试剂-丁基锂，这些直接决定了氟雷拉纳的合成成本较高。

因此，如何保证低成本、高效制备高质量的氟雷拉纳是有待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种氟雷拉纳中间体及其制备氟雷拉纳的方法。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供：

一种氟雷拉纳中间体的制备方法，所述中间体的结构式为记为中间体-5，其合成路线如下：

式中：X＝Cl、Br、I

包括如下步骤：

步骤1)卤代反应：将中间体-0、卤代试剂在溶剂中反应，得到中间体-1；

步骤2)氧化反应：将中间体-1、氧化剂在溶剂中反应，分离得到中间体-2；

步骤3)氰基化反应：将中间体-2、氰基化试剂在溶剂反应，分离得到中间体-3；

步骤4)肟化反应：将中间体-3、羟胺试剂在溶剂中反应，得到中间体-4；

步骤5)水解反应：将中间体-4于碱性溶剂中反应水解，分离得到中间体-5。

本发明的第二个方面，提供：

一种氟雷拉纳中间体的制备方法，所述中间体的结构式为记为中间体-5，

其合成路线如下：