[发明专利]一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法

说明书

本发明属于甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法，包括以化合物I(1,4‑雄烯二酮)为原料，依次通过缩酮反应、转位反应、环氧反应和还原水解反应制得目标产物V(1α‑羟基去氢表雄酮)，本发明有效解决了现有技术存在的去除异构体技术要求较高，分离困难，收率低等问题。

技术领域

本发明属于甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法。

背景技术

1α-羟基去氢表雄酮是一种非常重要的甾体药物化合物，CAS#：20998-18-9，其结构式如下：

1α-羟基去氢表雄酮可作为起始原料，市场前景药物广阔，用于制备阿法骨化醇等骨化醇类药物，其现有的制备方法主要分为化学合成法和微生物法两类，化学合成法主要以1,4-雄烯二酮和去氢表雄酮为起始物料。

1973年，文献ChemicalPharmaceutical Bulletin(1974),22(9),2101-7报道了关于1α-羟基去氢表雄酮的合成，该文献以1,4-雄烯二酮为起始原料，先对17位羰基进行缩酮保护，再进行4位双键重排转位和3位羰基还原，引入3β-羟基，然后与乙硼烷和双氧水反应得到1α-羟基化合物，盐酸条件下水解脱去保护基得到1α-羟基去氢表雄酮。该路线在环氧反应时选择性较差，化合物4中两个双键的位置都可能进行环氧反应引入羟基，1位双键引入羟基时又会产生位置异构体(产物1α-羟基去氢表雄酮缩酮物5a，15％；2α-羟基去氢表雄酮缩酮物5b，20％)，产物分离提纯困难，收率低，仅为5.5％；同时该工艺中还使用了毒性较大的乙硼烷，限制了其工艺生产，路线如下图所示：

公开日为2010年9月29日、公开号为CN 101845073 A的中国专利报道了以乙二醇保护的去氢表雄酮为起始原料，通过脱氢氧化、环氧、锂-氨还原和脱保护四步反应得到1α-羟基去氢表雄酮。该方法合成路线中脱氢氧化使用钯催化剂，回收难，成本高，环境污染大；锂-氨还原反应条件剧烈，设备要求高，不利于工业放大生产。路线如下图所示：

综上所述，目前报道的1α-羟基去氢表雄酮合成工艺中主要存在的问题为：

(1)引入1α-羟基时选择性差，导致异构体比例大，通常需要借助过柱分离等技术去除异构体，技术要求较高，分离困难，收率低；

(2)脱氢氧化通常采用钯试剂，后处理复杂且钯试剂回收困难，成本高，利用锂-氨还原反应进行双键重排转位，反应需要在液氨中进行，条件剧烈，生产过程中存在的安全隐患大，对生产工艺提出了较高要求，后处理麻烦，对环境污染较大，不利于工业化生产。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题和不足，本发明的目的是提供一条收率高、异构体少、成本低廉、可实现1α-羟基去氢表雄酮工业化生产的化学合成方法。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：

本案提供的技术方案如下：采用化合物Ⅰ即1,4-雄烯二酮为起始原料，依次经缩酮反应、转位反应、环氧反应和还原水解反应“一锅法”制备得到目标产物V即1α-羟基去氢表雄酮，质量总收率高于63％，目标产物Ⅴ的纯度＞95.0％，合成路线为：

具体来说，本发明的技术方案如下：

一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法，包括如下步骤：

(1)缩酮反应，即化合物Ⅰ(即1,4-雄烯二酮)在二氯甲烷中、对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯催化下与乙二醇反应，制得缩酮产物II，

具体包括：