[发明专利]一种布洛芬与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物

说明书

本发明提供了一种布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠具有式(I)的结构简式：(I)，其中代表磺丁基倍他环糊精钠，n介于1.2‑2.6。本发明制备得到的布洛芬和没食子酸改性的磺丁基‑β‑环糊精的包合物，具有优异的溶解性、稳定性，而且有肾毒性低，安全性得到了明显改善，适合儿童、老人、肾损伤病患服用。

技术领域

本发明涉及布洛芬的包合物，具体涉及一种布洛芬与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物。

背景技术

布洛芬是环氧化酶(COX)的强力抑制剂，环氧化酶是一种前列腺素合成酶，而体内前列腺素是一种炎症介质和内源性致热源，布洛芬通过对COX抑制作用，减少前列腺素的合成和释放，降低因为前列腺素聚集引起的炎症反应，并缓解周围神经痛觉。目前，布洛芬作为一种消炎，镇痛药物，是全球范围内的畅销药。

布洛芬对儿童用药，一般采用口服液或者混悬剂的形式，但是有越来越多的临床表现，大剂量或者长期服用布洛芬会导致肾损伤等不良反应。南方医科大学最近的研究，在使用布洛芬的非肾病儿童，急性肾损害发生率高出了23%，使用布洛芬的慢性肾脏病患儿，急性肾损害发生率高出了131%，研究结果表明布洛芬的剂量与急性肾损害风险呈正相关，布洛芬会增加急性肾损害风险，尤其是对于慢性肾脏病患者来讲，风险显著增大。此外，还有有病例显示，某患者无肾病疾病史，间断服用布洛芬4年，显示血尿酸，Scr值都高于正常平均值，CT检查表示肾脏表面凹凸不平，体积减小。根据诺式不良反应评估评判布洛芬的关联性为“可能”，提示患者的慢性肾病可能与长期服用布洛芬有关。正常人能够代偿抑制前列腺素所引起的肾变化，但是对儿童，老年人，以及具有肾损伤，肾疾病，肾功能异常的患者来说，服用布洛芬，出现肾并发症的危险加大，大剂量的布洛芬可能导致急性肾衰竭。因此，需要研发新的给药形式降低布洛芬的肾毒性，特别对儿童服用布洛芬类制剂具有重要意义。

CN112891311A公开了一种低肾毒性布洛芬纳米微粒，其实将布洛芬和来自黄精多糖，阿拉伯半乳糖、甘草酸和甘草酸二钠以及助流剂研磨得到。但是其工艺复杂，布洛芬的生物利用度不高，而且不能达到缓释的效果。该专利的布洛芬纳米微粒需要每日服用多次才能达到镇痛作用。

布洛芬的水溶性差，为了增加生物利用度，需要对布洛芬进行增溶。有文献报道，用2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和布洛芬进行增溶。但是虽然相比于β-CD，HP-β-CD溶血作用，肾毒性已经得到了很大改善，但是HP-β-CD本身仍具有一定的肾毒性。文献报道，磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)相比于HP-β-CD，副作用小，增溶效果提高，具有降低的溶血作用，并且肾毒性也要低。但是发明人经过动物试验，发现布洛芬和SBE-β-CD的包合物，虽然肾毒性有一定程度降低，但是在高剂量下仍显示出较高的肾毒性。

CN110283259A直接将布洛芬和β-环糊精进行酯化，布洛芬和β-环糊精的6位羟基反应成酯，以改善布洛芬的缓释性能，但并没有解决布洛芬肾毒性的问题，而且其所用的β-环糊精本身就属于肾毒性较强的一种辅料。此外，该专利的制备工艺复杂，需要使用昂贵的羧基活化试剂CDI，成本过高，并不适合工业化的大规模生产。

因此开发一种布洛芬生物利用度提高，同时肾毒性减低的药物，具有非常重要的意义。

发明内容

为克服现有技术中布洛芬溶解性差，肾毒性高，本发明提供了一种布洛芬与没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，其增溶效果好，稳定性高，并且肾毒性明显降低，为布洛芬的新的剂型形式和临床使用提供了便利。

本发明要解决的技术问题通过以下技术方案得以实现：

一种布洛芬和没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠的包合物，所述没食子酸改性磺丁基倍他环糊精钠具有式(I)的结构简式：

(I)

其中代表磺丁基倍他环糊精钠，n介于1.2-2.6。