[发明专利]一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法，包括:将2‑氯‑5‑碘苯甲酸先与卤化试剂反应，反应完全后再加入2‑氟苯乙醚和Lewis酸进行反应。将得到的反应产物进行还原反应，得到最终产物。新方法起始原料成本低，工艺简单，反应条件要求低，安全性能好，产品收率和纯度高且容易实现规模化生产。

技术领域

本发明涉及一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

脯氨酸恒格列净是一种新型抗糖尿病药物。该药物是一种SGLT-2抑制剂，可以抑制肾脏对葡糖糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，降低血糖。其化学结构式如下所示：

专利W02012019496公开了脯氨酸恒格列净的制备方法，该方法以三甲基硅烷保护的葡萄糖内酯为起始原料，与1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-溴苯在丁基锂的作用下反应，所得产物用一分子叔丁基二甲基硅基选择性保护伯羟基，再用苄溴保护剩余的仲羟基。然后将全保护的糖脱去叔丁基二甲基硅保护基，所得伯醇经swern氧化得到相应的醛糖。醛糖与多聚甲醛在强碱和还原剂的作用下发生歧化反应得到二醇。二醇经醚化、氢化脱苄得到恒格列净游离物，最后与脯氨酸作用生成脯氨酸恒格列净一水化合物，其合成路线如下所示：

脯氨酸恒格列净中间体的合成中需要用到关键中间体1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-溴苯。专利CN105461762公开了其工艺合成方法，该方法以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料，经卤化、酰基化、还原、脱羟等四步工艺制备得到，具体路线如下所示：

现有技术中制备工序多，制备时间长，所用试剂种类多，大部分中间体为液体，纯化困难。因此，需要开发步骤简捷的低成本工艺路线。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明旨在提供一种抗糖尿病药物的中间体化合物的制备方法，以1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯为脯氨酸恒格列净中间体，相较于1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-溴苯的制备工艺(专利CN105461762)，该中间体的制备工艺只用三道工序，将总反应时间从20小时缩短到12小时，能耗降低，碘可以在后续工艺中进行回收，从而大幅降低成本，非常适合产业化。此外，新中间体的反应活性更强，不仅大幅缩短后续制备工艺的时间，进一步降低反应能耗，而且反应收率从65％提高至77％。

本发明的制备方法，采用1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯为脯氨酸恒格列净中间体，其制备方法以2-氯-5-碘-苯甲酸为起始原料，在卤化试剂作用下生成2-氯-5-碘-苯甲酰卤，在Lewis酸催化下与2-氟苯乙醚发生傅克酰基化反应生成2-氯-5-碘-3‘-氟-4’-乙氧基二苯甲酮，然后进行还原反应，得到1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苄基)-4-碘苯，其合成路线如下所示:

(1)将2-氯-5-碘苯甲酸与卤化试剂反应，反应完全后得到2-氯-5-碘苯甲酰卤；

(2)将得到的2-氯-5-碘苯甲酰卤加入有机溶剂中，并加入Lewis酸和2-氟苯乙醚进行反应，

(3)反应完成后在反应产物中加入还原试剂，反应完全后即得。

步骤1：2-氯-5-碘-苯甲酸在卤化试剂的作用下生成2-氯-5-碘-苯甲酰卤；

其中卤化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷，优选二氯亚砜；

步骤2：Lewis酸为无水氯化铝、氯化锌、三氯化铁或四氯化钛，优选四氯化钛；

2-氯-5-碘苯甲酰卤与2-氟苯甲醚的摩尔比为1:1.0～1.5，优选1:1.0；