[发明专利]一种4-氯-2-氰基苯磺酰氯的合成方法

说明书

本发明公开了一种4‑氯‑2‑氰基苯磺酰氯的合成方法，该方法包括：2‑氟‑5‑氯苯腈与九水硫化钠反应生成中间体1；中间体1经次氯酸钠氧化生成中间体2；中间体2与二氯亚砜反应生成4‑氯‑2‑氰基苯磺酰氯。本发明提供的4‑氯‑2‑氰基苯磺酰氯合成路线，避免了重氮化反应的发生，提高了生产的安全性；所用原料简单，低毒，仅只会产生少量的含氮及含醋酸的废水；仅为三步反应，且每步反应的反应时间及后处理时间均较短，后处理简单，产品的制造成本低，便于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-氯-2-氰基苯磺酰氯的合成方法。

背景技术

文献[CN201880075992.0]报道发明人已经发现了一系列具有优异的核糖核苷酸还原酶抑制活性的磺酰胺化合物，这些磺酰胺化合物作为结晶形式诸如共晶和/或作为盐形式，以低静电的且非吸湿性的形式存在，性质表现稳定。这些磺酰胺化合物是核糖核苷酸还原酶有效力的且选择性的抑制剂，可以在治疗与核糖核苷酸还原酶相关的其他疾病中用作抗肿瘤剂或治疗剂，4-氯-2-氰基苯磺酰氯是合成上述磺酰胺化合物的重要中间体。

截至目前，该中间体没有相同合成文献报道，类似物质合成如CN104603118报道了4-溴-2-氰基苯磺酰氯的合成，WO2013061977报道了4-氟-2-氰基苯磺酰氯的合成，这两种公开的合成方法都是通过重氮化反应合成目标产物。重氮化反应是化工生产中危险反应类型的一种，容易发生安全生产事故，且在医药产品中，重氮化反应是引入基因毒性杂质的一种反应类型(例如重氮化反应能产生肼结构的杂质R-N＝N-R，此结构是产生基因毒性的警示结构，医药产品需要重点关注)，增大了药物研究过程的工作量，因此研究提供一种能避开重氮化反应合成4-氯-2-氰基苯磺酰氯的安全工业化生产方法，显得尤为迫切。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能避开重氮化反应合成4-氯-2-氰基苯磺酰氯的方法。

基于上述目的，本发明通过提供一种4-氯-2-氰基苯磺酰氯的合成方法，该方法所用原材料简单，价格低廉，反应步骤短，生产周期短，操作简单，易于实现工业化生产。

一方面，本发明涉及一种4-氯-2-氰基苯磺酰氯的合成方法，该方法包括：在第一步骤中，将2-氟-5-氯苯腈与九水硫化钠反应生成式(Ⅰ)化合物；然后，在第二步骤中，将式(Ⅰ)化合物氧化生成式(Ⅱ)化合物；最后，在第三步骤中，将式(Ⅱ)化合物与二氯亚砜反应生成4-氯-2-氰基苯磺酰氯，

式(Ⅰ)化合物为：

式(Ⅱ)化合物为：

另一方面，本发明还提供了4-氯-2-氰基苯磺酰氯的以下合成路线：

另一方面，本发明提供了合成式(Ⅰ)化合物的方法，具体包括：惰性气体保护下，将2-氟-5-氯苯腈与九水硫化钠溶于DMF后控温50～55℃反应6h得到反应液1，将反应液1经冰水处理、碱化、二氯甲烷萃取除杂、酸化、过滤、二氯甲烷溶解、水洗、干燥、浓缩、正庚烷打浆、过滤、干燥得到式(Ⅰ)化合物。

进一步地，以摩尔质量计，2-氟-5-氯苯腈与九水硫化钠的摩尔比为1:1.2；以质量份计，2-氟-5-氯苯腈与DMF质量比为1:9.4。

另一方面，本发明提供了合成式(Ⅱ)化合物的方法，具体包括：惰性气体保护下，将式(Ⅰ)化合物与乙酸混合后，滴加氧化剂，控温20～30℃反应4h得到反应液2，将反应液2经亚硫酸钠破坏后，浓缩至糊状，甲醇打浆、过滤、浓缩、降温过滤得到式(Ⅱ)化合物；优选地，氧化剂选用次氯酸钠。

进一步地，以摩尔质量计，式(Ⅰ)化合物与次氯酸钠摩尔比为1:3；以质量份计，式(Ⅰ)化合物与乙酸的质量比为1:10.5。