[发明专利]一类吲哚生物碱及其药物组合物与其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一类吲哚生物碱及其药物组合物与其制备方法和应用，属于药物技术领域。本发明提供了5个具有6/5/7/5/5环系新颖骨架的吲哚生物碱1−5及其药用盐与其制备方法，以其为有效成分的药物组合物，它们在制备治疗或预防高血压、帕金森病、肿瘤、睡眠障碍、癫痫等中枢或外周神经性疾病的药物中的应用。本发明化合物是效果显著的T型钙离子通道抑制剂，可用于治疗或预防高血压、癫痫、帕金森病、肿瘤、睡眠障碍等中枢或外周神经性疾病，同时具有保护肾脏作用。

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体的涉及一类新颖骨架的吲哚生物碱1-5及其类似物，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备T型钙离子通道抑制剂药物中、在制备治疗或预防高血压，帕金森病，疼痛、肿瘤、睡眠障碍、癫痫等中枢或外周神经性疾病，或具有神经保护作用等药物中的应用。

背景技术：

2019年，中国心血管疾病患病人数达到了3.3亿，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位。其中，高血压患病人数达到2.45亿，而包括脑卒中、冠心病、心力衰竭、肾脏疾病在内的高血压严重并发症致残率和致死率高，已成为我国家庭和社会的沉重负担，防治心血管疾病刻不容缓。

钙离子通道抑制剂是一类重要的治疗高血压的药物。从结构上来看，电压门控钙离子通道(Voltage-gating calcium channel，Ca_v)由位于细胞内的β亚基，跨膜的α₁亚基和辅助δ、γ亚基，以及细胞外的α₂亚基组成。根据Ca_v的α₁亚基不同，可以分为Ca_v1，Ca_v2和Ca_v3三个家族10个亚型。而根据通过每种Ca_v通道的不同电流性质，可以分为L型、P/Q型、R型、N型和T型。Ca_v3通道也称为T型钙离子通道，由Ca_v3.1，Ca_v3.2和Ca_v3.3三个成员组成，其特点是通道的电流弱且维持时间短暂，也称为low-voltage activated(LVA)通道。目前发现T型钙离子通道主要分布于神经元，同时也广泛存在于心肌、血管平滑肌、肾脏细胞、以及内分泌细胞等等。

在中枢神经系统中，T型钙离子通道的激活介导神经元细胞膜的去极化和钙离子内流，从而引起神经递质的释放和电流信号的传播。相关研究表明，CACNA1G基因的突变(编码Ca_v3.1)会导致中枢神经系统的疾病如癫痫、儿童失神发作、肌阵挛不安定性癫痫。基因敲除Ca_v3.1的小鼠可以抵抗巴氯芬所引起的癫痫发作，而Ca_v3.1过表达的小鼠表现出失神性癫痫。目前，一些T型离子通道的抑制剂如Z944用来治疗癫痫、神经性疼痛也正在进行临床试验。

临床上使用的作用于离子通道的降压药主要为L型钙离子通道抑制剂，具有增加心率和肾脏负担等副作用。而相关模型研究表明，Ca_v3.1广泛分布于心肌、血管平滑肌，敲除Ca_v3.1基因可以使小鼠避免肺动脉高血压，而Ca_v3.1基因过表达可以引起血管平滑肌增殖。对T型钙通道抑制剂的研究进展提示，T型钙通道抑制剂或兼具T通道抑制作用的多重钙通道抑制剂除具有优于传统钙通道抑制剂的降压作用外，尚具有其他多种药理作用,如降低心肌自律性、抗心肌重塑、保护肾功能、抗交感神经等药理作用，尤其以对心血管的药理作用和对肾的保护作用备受关注。这些药理作用表明T型钙通道抑制剂可以作为一种备选的抗高血压、癫痫、精神疾病的新型药物。

发明内容：

本发明的目的在于：提供五个新颖骨架吲哚生物碱类化合物1-5及其类似物，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备T型钙离子通道抑制剂药物中、在制备治疗或预防高血压，帕金森病，疼痛、肿瘤、睡眠障碍、癫痫等中枢或外周神经性疾病，或具有神经保护作用等药物中的应用。