[发明专利]一种鬼臼毒素脂质衍生物、纳米载体及其制备方法和在肿瘤治疗中的应用

说明书

本发明提供了一种鬼臼毒素脂质衍生物、纳米载体及其制备方法和在肿瘤治疗中的应用。本发明采用鬼臼毒素药物母核为疏水核，在其上链接小分子亲水基团形成鬼臼毒素衍生物，并引入高度疏水长链的脂溶性物质起稳定作用，制备了鬼臼毒素脂质衍生物。通过改变小分子和脂溶性物质的类型和大小，以及脂溶性物质和鬼臼毒素衍生物的投料比，可以合成不同结构的鬼臼毒素脂质纳米载体。本发明提供的鬼臼毒素脂质衍生物克服了鬼臼毒素的低溶解性和毒副作用的局限性，同时本发明制备的鬼臼毒素脂质纳米载体具有脂双层结构和酸/酶敏感的连接键，且具有调节PD‑L1表达的特征，因此具有肿瘤微环境响应和避免免疫逃逸的应用，在肿瘤治疗中的化疗和免疫治疗领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种鬼臼毒素脂质衍生物及纳米载体，具体地说，涉及一种环境响应鬼臼毒素脂质纳米载体及其制备方法和在化学治疗和免疫治疗肿瘤领域中的应用。

背景技术

恶性细胞已被认为开发了多种逃避免疫检测的机制，因此在免疫抑制肿瘤微环境中出现了唤醒衰竭免疫细胞的各种治疗策略。程序性细胞死亡-1(PD-1)是一种众所周知的免疫检查点受体，可以在活化的T细胞上表达。许多实体肿瘤过度表达程序性细胞死亡配体1(PD-L1)与PD-1相互作用，通过抑制激酶信号通路来抑制T细胞增殖和活性。这种机制推动了针对PD-1/PD-L1的单克隆抗体和治疗性肽拮抗剂的发展。然而，由于单克隆抗体或肽拮抗剂都存在免疫原性问题和肿瘤组织渗透性差的问题，因此，需要开发新的用于免疫治疗肿瘤的策略。

鬼臼毒素(PPT)，一种众所周知的天然存在的芳基四氢化萘木质素，通过破坏微管组织和抑制有丝分裂纺锤体的形成，显示出对各种癌细胞系的有效抗肿瘤作用。尽管PPT具有显著的抗肿瘤作用，但其溶解性差和显著的毒性使其在全身性癌症治疗中的临床应用并不成功。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提高鬼臼毒素的溶解性和克服鬼臼毒素的毒副作用强，而提供一种鬼臼毒素脂质衍生物、纳米载体及其制备方法和在肿瘤化学和免疫治疗中的应用，增强鬼臼毒素的生物相容性和治疗效力。

本发明的采用的技术方案如下：

本发明的目的之一是提供一种鬼臼毒素脂质衍生物，包括鬼臼毒素衍生物和脂溶性物质，其中鬼臼毒素衍生物包含鬼臼毒素和小分子，具有通式I的结构：

其中：A选自氨基、C_1-5烷基氨基C_1-5烷基、二(C_1-5烷基)氨基C_1-5烷基、含有1-2个N原子的5-6元杂环、氨基酸或具有1-10个氨基酸残基的肽，所述氨基酸为亲水性氨基酸，如苏氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、鸟氨酸，优选：含N原子的6元杂环；

L为离去基团，选自羟基、巯基、卤素、氨基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、叠氮基，优选：羟基、氨基和叠氮基；

R₁为—OH、—H、—O—CH₃，优选：—O—CH₃；

R₂选自—OH、—H、—O—CH₃、C_1-30烷基、十八烯基和胆固醇基，优选：—O—CH₃、C_10-18烷基、十八烯基；

X选自R₃选自C_1-30烷基、C_1-30烯基、醚基、胆固醇基；R₄选自—H、C_1-30烷基、C_1-30烯基、醚基、胆固醇基，优选：R₃优选C_10-18烷基和醚基。