[发明专利]一种鬼臼毒素脂质衍生物、纳米载体及其制备方法和在肿瘤治疗中的应用

权利要求书

1.一种鬼臼毒素脂质衍生物，其特征在于，具有通式I的结构：

其中：

A选自氨基、C_1-5烷基氨基C_1-5烷基、二(C_1-5烷基)氨基C_1-5烷基、含有1-2个N原子的5-6元杂环、氨基酸或具有1-10个氨基酸残基的肽，所述氨基酸为亲水性氨基酸，优选：含N原子的6元杂环；

L为离去基团，选自羟基、巯基、卤素、氨基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、叠氮基，优选：羟基、氨基和叠氮基；

R₁选自—OH、—H、—O—CH₃，优选：—O—CH₃；

R₂选自—OH、—H、—O—CH₃、C_1-30烷基、十八烯基和胆固醇基，优选：—O—CH₃、C_10-18烷基、十八烯基；

X选自R₃选自C_1-30烷基、C_1-30烯基、醚基、胆固醇基；R₄选自—H、C_1-30烷基、C_1-30烯基、醚基、胆固醇基，优选：R₃优选C_10-18烷基和醚基。

2.根据权利要求1所述的鬼臼毒素脂质衍生物，其特征在于，所述亲水性氨基酸选自苏氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、鸟氨酸。

3.权利要求1所述的鬼臼毒素脂质衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：在催化剂作用下，鬼臼毒素衍生物与脂溶性物质反应制备得到化合物I鬼臼毒素脂质衍生物；

所述鬼臼毒素衍生物具有通式II的结构：

其中：

L₁为离去基团，选自羟基、巯基、卤素、氨基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和叠氮基，优选：羟基、甲氧基和氨基；

所述脂溶性物质选自C_10-18烷酸、C_10-18氨基甲酸、月桂酸、硬脂酸、油酸或疏水性氨基酸的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述疏水性氨基酸选自苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸；所述鬼臼毒素衍生物为N-4β-((4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺)-4'-去甲基表鬼臼毒素，所述脂溶性物质为1-十四烷酸、1-十四烷基氨基甲酸或1-十四烷碳酸酯。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将鬼臼毒素衍生物和脂溶性物质溶解于有机溶剂Ⅰ中，在催化剂作用下，0-60℃搅拌反应0.5-2h，将反应溶液减压蒸干、薄层色谱纯化后，得到化合物I鬼臼毒素脂质衍生物；

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂Ⅰ为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷的一种或几种；所述催化剂为偶氮二羧酸二乙酯、三苯基膦、1-羟基苯并三唑、二环已基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的一种或几种；所述鬼臼毒素衍生物与脂溶性物质的质量比为0.5-10：0.1-30，催化剂的用量相当于鬼臼毒素衍生物的1-2.4eq倍量。

7.一种鬼臼毒素脂质纳米载体的制备方法，包括如下步骤：

1)将权利要求1所述的鬼臼毒素脂质衍生物、或权利要求1所述的鬼臼毒素脂质衍生物和鬼臼毒素衍生物溶于有机溶剂Ⅱ中，然后除去所述有机溶剂Ⅱ，得到处理后物质；

2)将步骤1)所得到的所述处理后物质用水性介质水化，进行温预超声，得到鬼臼毒素脂质纳米载体。