[发明专利]依非韦伦中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法

说明书

本发明公开了依非韦伦中间体1‑(2‑氨基‑5‑氯苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮的合成方法。该方法以邻卤硝基苯为起始原料，先与三氟乙酰基化合物反应得到中间化合物，随后中间化合物在氢气作用下用雷尼镍催化还原得到还原化合物，最后还原化合物在催化剂二甲基亚砜的催化作用下与N‑氯代丁二酰亚胺反应制得目标产物1‑(2‑氨基‑5‑氯苯基)‑2,2,2‑三氟乙酮。本发明具有步骤短、工艺简单、操作简便、苯胺氯代反应条件温和、总收率高等特点，因而有较大的实施价值和社会经济效益。

技术领域

本发明涉及医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种以邻卤硝基苯(Ⅱ)为起始原料，制备抗艾滋病药物依非韦伦关键中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)的方法。

背景技术

依非韦伦(Efavirenz)最早是由美国Merck公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，并于1992年2月首次在美国上市，在临床上作为艾滋病治疗的重要药物品种之一，具有半衰期长、耐受性好、选择性高、治疗效果好、不良反应小等特点。目前已成为我国治疗艾滋病的一线药物，前景大好。因此研究其关键中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)合成方法不仅具有理论研究价值，且具有一定经济效益。

依非韦伦关键中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)结构式如下所示：

在本发明给出之前，1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(Ι)的主要合成方法如下：

1)在2020年，专利US2020062722A1报道了以对氯苯胺为原料，先与二碳酸二叔丁酯反应进行氨基保护，然后在丁基锂的作用下与三氟乙酰哌啶反应，在氨基邻位引入三氟乙酰基，最后在酸性条件下脱去保护基得到其盐酸盐，再碱化得目标物质。合成路线如下：

此路线共四步，其中第二步需要使用三氟乙酰哌啶原料价格昂贵，且需要当量丁基锂的使用(要求无水无氧且需-40℃反应)，反应条件要求苛刻，不易实现工业化生产。

2)在2018年，专利CN108997150A报道了以邻氯苯胺为原料，先与特戊酰氯反应进行氨基保护，然后与镁粉制备格氏试剂发生亲核取代反应，再在氯气作用下发生氯代反应，最后在盐酸和冰醋酸体系下脱去保护基得到其盐酸盐，再碱化得目标物质。合成路线如下：

此路线共五步，第二步格式反应的引发较为困难，且格氏反应的原料三氟乙酰氯以及第三步氯代反应原料氯气均为气体，对反应设备要求较高，且具有一定毒性，不易实现规模化生产。

3)在2016年，专利CN106518636A报道以间溴氯苯为起始原料，分别(a)与异丙基氯化镁进行格氏交换反应；(b)在丁基锂的作用下发生溴锂交换，然后发生亲核取代反应，再用硝酸进行硝化，最后用5％的Pd/C催化，在氢气作用下还原得到目标物质，合成路线如下：

此路线共三步，格氏交换反应用到的异丙基溴化镁以及当量丁基锂的价格较为昂贵，相应的苛刻反应条件难以工业化，浓硫酸以及浓硝酸的使用造成三废较多，不符合绿色化学要求。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明旨在于提供一种操作简单、成本低、反应条件温和且适合工业化生产的依非韦伦关键中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术思路如下所示：

本发明限定的依非韦伦中间体1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成方法，其特征在于包括如下步骤：