[发明专利]一种马来酸氯苯那敏粗品中同分异构体杂质的测定分析方法

说明书

本发明涉及一种马来酸氯苯那敏粗品中同分异构体杂质的测定分析方法，包括以下步骤：以五氟苯基丙基填料为固定相，以有机溶剂和无机盐缓冲溶液为流动相进行梯度洗脱，利用高效液相色谱法进行分离检测，在马来酸氯苯那敏的吸收波长以及合适的柱温下记录色谱图。本发明的高效液相色谱条件可以同时完全分离马来酸氯苯那敏、式Ⅱ杂质化合物和式Ⅲ杂质化合物，分离度符合液相色谱检测要求；能精确测定杂质含量，有助于实现严格控制马来酸氯苯那敏中杂质含量的目的。

技术领域

本发明涉及化学分析技术领域，具体指一种马来酸氯苯那敏粗品中同分异构体杂质的测定分析方法。

背景技术

马来酸氯苯那敏，又名扑尔敏，是一种抗组胺类药。氯苯那敏通过竞争性阻断细胞的组胺H1受体，抑制组胺与H1受体结合，从而抑制由组胺引起的过敏反应，临床主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状。

马来酸氯苯那敏化学名为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，CAS号为113-92-8，分子式为C₁₆H₁₉ClN₂.C₄H₄O₄，结构式如式Ⅰ所示：

现有期刊文献《马来酸氯苯那敏合成工艺改进》(期刊中国药物化学杂志，2020年第30卷第4期)公开了一种马来酸氯苯那敏的合成工艺，其以4-氯苯已经和2-溴吡啶为原料，通过偶联反应得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈，后者再与二甲氨基氯乙烷盐酸盐反应得到中间体2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)-4-(N,N-二甲氨基)丁腈，脱去氰基即得到氯苯那敏，再与马来酸成盐得到马来酸氯苯那敏，反应式图1所示。

上述路线的起始物料对氯苯乙腈可能会含有两种同分异构体物质，分别是邻氯苯乙腈和间氯苯乙腈，后者如同对氯苯乙腈会进行后续的偶联、化合、脱氰基反应生成相应的杂质化合物，分别是N,N-二甲基-γ-(2-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐(结构式如式Ⅱ所示)和N,N-二甲基-γ-(3-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐(结构式如式Ⅲ所示)：

从结构上来看，马来酸氯苯那敏、式Ⅱ杂质化合物和式Ⅲ杂质化合物属于同分异构体，区别在于氯代的位置分别对位、邻位和间位。三个化合物结构相似，基于药物杂质控制策略，需要对原料药中的式Ⅱ和式Ⅲ两个同分异构体杂质含量进行严格控制。

然而，目前根据高效液相色谱的结果可以得知，式Ⅱ杂质化合物、式Ⅲ杂质化合物和式Ⅰ化合物(即马来酸氯苯那敏)不能同时在液相中有效分离，主要原因为式Ⅲ和式Ⅰ化合物不能在液相中分离。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种马来酸氯苯那敏粗品中同分异构体杂质的测定分析方法，该方法能同时分离并测定马来酸氯苯那敏粗品中N,N-二甲基-γ-(2-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐(式Ⅱ化合物)和N,N-二甲基-γ-(3-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐(式Ⅲ化合物)这两个同分异构体杂质的含量，且检测精度高。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

一种马来酸氯苯那敏粗品中同分异构体杂质的测定分析方法，包括以下步骤：

以五氟苯基丙基填料为固定相，以有机溶剂和无机盐缓冲溶液为流动相进行梯度洗脱，利用高效液相色谱法进行分离检测，在马来酸氯苯那敏的吸收波长以及合适的柱温下记录色谱图。

本发明采用无机盐缓冲溶液为流动相A，有机溶剂为流动相B进行梯度洗脱，流动相A包括磷酸二氢钾缓冲溶液和磷酸水溶液，流动相B为甲醇。

优选地，所述的无机盐缓冲溶液为磷酸二氢钾缓冲溶液或磷酸水溶液。