[发明专利]一种鬼臼毒素孪药纳米粒的制备方法

说明书

一种鬼臼毒素孪药纳米粒的制备方法，孪药主要以鬼臼毒素为原料，将鬼臼毒素上的‑OH与连接子上的‑COOH酯化偶联或将鬼臼毒素上的‑OH与连接子上的硝基苯取代，将两个鬼臼毒素分子连接形成一种鬼臼毒素孪药，将鬼臼毒素孪药溶于有机溶剂中，在匀速搅拌条件下滴入水溶液中采用纳米沉淀法制得鬼臼毒素孪药纳米粒。本发明反应条件温和，所制得的鬼臼毒素孪药纳米粒子可以提高鬼臼毒素在水溶液中的溶解度，增加肿瘤细胞对鬼臼毒素的摄取，提高了细胞毒性，增强了抗肿瘤作用。本发明制备的纳米粒用于癌症治疗领域。

技术领域

本发明属于抗癌医药化工领域，涉及一种鬼臼毒素孪药纳米粒的发明。

背景技术

鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是从天然小蘖科鬼臼属植物-华鬼臼(又称鸡苔素)的根和茎中提取到的木脂素抗微管蛋白剂抗肿瘤成份。为白色结晶性粉末，无嗅，有吸湿性。华鬼臼主要分布在我国的甘肃省等地，从华鬼臼(又称鸡苔素)中提取到的鬼臼毒素可以制成膏剂和酊剂以在临床上应用。在1942年成功使用鬼臼毒素治疗性病后，人们对鬼臼毒素应用于肿瘤的治疗越来越感兴趣。鬼臼毒素可以有效抑制肿瘤细胞微管的组装，因此单体鬼臼毒素已显示出强大的抗肿瘤活性，此外鬼臼毒素能有效抑制疱疹病毒，抑制细胞中期的有丝分裂，可用于毒性性病。后来发现鬼臼毒素毒素对p糖蛋白介导的抗多药耐药肿瘤细胞系表现出显著活性，但是由于非特异性细胞毒性和低水溶性导致的严重副作用，鬼臼毒素在癌症治疗中尚未得到很好的应用。

鬼臼毒素因其具有明显的抗肿瘤、驱虫、抗病毒等生物活性，引起国内外广大学者的关注，但其毒副作用大、水溶性差等缺点，使其进一步开发和利用受到限制。应探寻更好的方法使鬼臼毒素能够更好的在临床得以运用。

据国内外文献报道，一些孪药可以在水中形成稳定的纳米粒，这可以克服多药耐药性(MDR)。这些优点增加了孪药在临床上的应用价值。因此发明了一种鬼臼毒素孪药纳米粒，将其制备为纳米粒子可以提高鬼臼毒素在水溶液中的溶解度，增加肿瘤细胞对鬼臼毒素的摄取，提高了细胞毒性，增强了抗肿瘤作用。

发明内容

本发明涉及抗癌药物领域，旨在解决抗癌药物疗效差，低水溶性的技术问题。

术语说明：

室温是指25℃

C1：鬼臼毒素孪药连接子为HOOC-R-S-S-R-COOH(R＝(-CH₂-)_n(n＝2、3、4、5、6)。

C2：鬼臼毒素孪药连接子为HOOC-R-COOH(R＝(-CH₂-)_n(n＝2、3、4、5、6、7、8、9、10)。C2a：鬼臼毒素孪药连接子为己二酸、C2b：鬼臼毒素孪药连接子为庚二酸、C2c：鬼臼毒素孪药连接子为辛二酸。

C3：鬼臼毒素孪药连接子为HOOC-R-S-R-COOH(R＝(-CH₂-)_n(n＝2、3、4、5、6)。

C4：对苯二甲酸连接子为HOOC-R-S-S-R-COOH(R＝(-CH₂-)_n(n＝2、3、4、5、6、7、8)。

C7：对苯二甲酸连接子为HOOC-R-S-R-COOH(R＝(-CH₂-)_n(n＝2、3、4、5、6、7、8)。

C10：对苯二甲酸连接子为HOOC-R-COOH(R＝(-CH₂-)_n(n＝4、5、6、7、8、9、10)。

本发明化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。

本发明的技术方案如下，