[发明专利]一种抗TROP2蛋白的抗体缀合物

说明书

提供式(I)所示的靶向TROP2的抗体偶联药物，及其药用盐、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：Ab‑(L‑D)_n(I)，及其用途和制备方法，其中Ab、L、D和n如说明书中所定义。

背景技术

TROP2全称为人滋养细胞表面抗原(Trophoblast cell surface antigen 2)，属于TACSTD(Tumor-Associated Calcium Signal Transducer)家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2(TACSTD2)、表皮糖蛋白1(EGP-1)、胃肠肿瘤相关抗原(GA733-1)、膜组分染色体1表面标志物1(M1S1)。它最初被鉴定为人类胃肠道肿瘤上存在的抗原，另一个家族成员是GA733-2，也称为上皮细胞粘附分子(EpCAM)、Trop-1或者是KSA。TROP2基因的独特之处在于它不含内含子，通过对这两个基因的研究表明，TROP2是EpCAM基因重新定位的结果。TROP2和EpCAM具有大约49％的氨基酸同源性和大约67％的序列相似性。人源和小鼠的Trop-2具有87％的序列相似性，人TROP2蛋白是由26aa的信号肽，248aa的胞外域，23aa的跨膜区和26aa的胞质区组成。

研究发现，与正常组织相比，TROP2在各种人类上皮癌中表达更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。虽然TROP2的生物学作用仍在研究中，但各种研究表明，在各种人类癌症中，TROP2过表达与肿瘤生长增加、肿瘤侵袭性、转移和预后不良相关。研究还表明，TROP2至少部分地通过激活ERK1/2MAPK通路参与了肿瘤发病机制，这在癌细胞增殖、迁移、侵袭和存活中具有重要意义。TROP2蛋白水解调控可能通过β-catenin信号驱动上皮细胞增生和干细胞自我更新。

在浸润性导管癌乳腺癌患者中，TROP2 mRNA表达的增加是生存期较差和淋巴结转移的强预测因子，而Kaplan-Meier生存曲线还显示，TROP2表达高的乳腺癌患者生存期明显较短。在子宫内膜癌组织中，TROP2的表达与病理分级存在正相关关系，即TROP2的表达程度与疾病的恶性程度相关。TROP2蛋白高表达者生存率明显降低，因此TROP2表达可作为对那些生存期缩短患者的一项独立的预后判断指标。TROP2蛋白的高表达与卵巢癌的高侵袭性相关。总之，TROP2的表达升高与女性生殖系统恶性肿瘤之间存在密切联系，并与疾病的恶性程度相关。在胰腺腺癌中存在TROP2的过表达，并与淋巴结转移、肿瘤级别和患者差的存活率明显相关，提示TROP2可作为一个独特的胰腺癌预后判断生物标志物。在结肠癌中，TROP2蛋白在癌组织中的表达明显高于正常组织。TROP2高表达增加患者发生肝转移的几率和患者病死率，且转移的深度也更深，伴有更多淋巴结转移，预后差。TROP2的表达对结肠癌细胞肿瘤形成和侵袭能力的获得是必需的，使用RNA干扰手段抑制TROP2后，癌细胞肿瘤形成和侵袭能力均被抑制，而获得外源表达TROP2的结肠癌细胞增殖能力增强。在胃癌中，TROP2同样出现高表达。用针对TROP2抗原的凋亡激活剂2治疗胃腺癌细胞系能明显促进细胞凋亡。在口腔癌患者肿瘤组织中TROP2过度表达。TROP2在咽喉鳞状上皮细胞癌组织中的表达也升高，并与组织分化程度和淋巴结转移有关系。TROP2的表达可作为淋巴结转移、分化程度、肿瘤大小和T分级的独立预后因素。TROP2与脑胶质瘤的恶性程度、增殖和血管发生有密切联系，可能对脑胶质瘤的靶向治疗提供帮助。

目前，国内外有7款靶向TROP2的生物药处于临床阶段(详细信息见表1)，研发进度最快的是Immunomedics开发的一款靶向TROP2的ADC分子—Trodelvy，2021年04月08日，美国食品和药物管理局(FDA)授予Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)完全批准，用于治疗先前已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者。