[发明专利]一种普瑞巴林的结晶方法

说明书

本发明公开了一种普瑞巴林的结晶方法，本发明将高速剪切设备与普瑞巴林结晶釜连用，控制不同的剪切转速及时间，可获得不同粒径范围的普瑞巴林。本发明无需粉碎及过筛，收率高，结晶过程中不需要加入晶种，既省去了对晶种的处理操作，也可避免中途开罐操作的危险；本发明操作方便，安全性高，可满足工业化生产的要求，本发明制备得到的普瑞巴林形貌规整，表面光滑，流动性好，可以满足制剂的需求。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种普瑞巴林的结晶方法。

背景技术

化工过程复杂而繁琐，伴随着质量、热量和动量的传递及发生，且随着输出规模的改变，生产设备材质、生产工艺条件、生产方式、产品收率等都将发生改变，尤其是产品粒度与产品收率和实验室结果差别较大，这归因于“放大效应”。在化工生产过程中，“放大效应”不可避免，放大效应的消除或减小，是化工生产中至关重要的一步。普瑞巴林的精制过程中“放大效应”尤为显著，得到的API产品粒径与实验室结果相比要大的多，D(90)可达1000μm以上，不能直接用于制剂。特别是搪玻璃反应釜传热较慢，“放大效应”更显著。

若想满足制剂需求，需要将普瑞巴林原粉进行粉碎、过筛以达到制剂所需的粒径范围。但普瑞巴林原粉比较脆容易碎，使用常规的机械粉碎机如FZB-450，极易变成细粉，粒度过小，形状不规则，导致极差的流动性，也难以满足制剂的需求。

发明内容

为了解决现有技术存在问题，本发明提供了一种普瑞巴林的结晶方法，该结晶方法可以根据需求稳定地获得不同粒径范围的普瑞巴林原料药，该结晶方法无需加晶种、无需粉碎及过筛，操作简单、安全可控、适用于所有结晶釜和工业化大生产。

本发明提供了一种普瑞巴林的结晶方法，该结晶方法包括溶清液降温、保温析晶过程，在整个保温结晶过程中通过使用高速剪切设备对保温析晶的混悬液进行循环剪切，通过控制高速剪切设备的转速及时间达到不同的剪切效果，以得到不同粒径范围的普瑞巴林。

进一步地，一种普瑞巴林的结晶方法，所述溶清液降温包括一次降温及二次搅拌降温过程。

进一步地，一种普瑞巴林的结晶方法，所述结晶方法还包括制备溶清液过程。

作为优选的技术方案，所述制备溶清液过程包括将普瑞巴林粗品溶解于有机溶剂和水的混合溶液中，升温溶清，得到溶清液。

作为进一步优选技术方案，所述制备溶清液过程中的有机溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇，所述有机溶剂与水的体积比为1:1-1:2，所述普瑞巴林与混合溶液的重量/体积(Kg/L)比为1:8-1:13。

作为优选的技术方案，所述制备溶清液过程中的升温溶清的温度为70-85℃。

作为优选的技术方案，所述一次降温过程为将溶清液在100±10min内由70-85℃降温至60-65℃。

作为优选的技术方案，所述二次搅拌降温过程为将溶清液在200±20min内由60-65℃降至0-10℃，同时开启搅拌，所述搅拌速度为50-70rpm。

作为优选的技术方案，所述保温析晶过程中的保温析晶的时间为120min。

作为优选的技术方案，所述保温析晶过程中高速剪切设备通过输液管道与普瑞巴林结晶釜的下端出液口连接，所述出液口设置出液控制阀门。

作为优选的技术方案，所述保温析晶过程中的结晶釜的类型包括但不限于不锈钢反应釜、搪玻璃反应釜，更优选为搪玻璃反应釜。

作为优选的技术方案，所述保温析晶过程中的高速剪切设备包括但不限于高速剪切泵、高剪切乳化机、高剪切分散机、高速剪切湿法混合制粒机、高剪切搅拌设备，更优选为高速剪切泵。

作为优选的技术方案，所述保温析晶过程中的高速剪切设备的转速为500-2900rpm，优选1500-2700rpm。