[发明专利]一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种α氟代酰基哌嗪衍生物，具有通式(I)的α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，其通式(I)化学结构为：本发明还提供了上述α氟代酰基哌嗪衍生物的制备方法。本发明还提供了上述α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子在制备治疗癌症的药物中的应用。本发明的α氟代酰基哌嗪衍生物在酰基的邻位引入具有强吸电子能力的氟原子，改变了酰基哌嗪的电子云分布，因此具有极强的PI3K激酶抑制活性和极强的抗肿瘤活性，应用前景非常广阔。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别是涉及一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用。

背景技术

PI3K与细胞内的信号传导有密切作用，在很多重要的细胞过程中发挥调控作用，如细胞的生长、分化、增殖、凋亡以及胞内转运等。PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。

PI3K激酶分为I、II以及III三类，其中I类PI3K研究最为深入，I类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。催化亚基有4种，即p110α，β，δ，γ。如今，癌症与PI3K的靶点-病理作用已经得到确认。

I类PI3K激酶的四种催化亚基中的每一种都各有其优先调节特定的信号转导作用，这取决于恶性肿瘤的类型及其所发生的基因或表观遗传学改变。例如，p110α对于PIK3CA突变或癌基因RAS及受体酪氨酸激酶所驱动的肿瘤细胞的生长至关重要；p110β则会介导PTEN缺失型的肿瘤发生；而p110δ则在白细胞中高表达，从而使其成为治疗血液系统恶性肿瘤的理想靶点。p110γ可能在IPF(特发性肺间质纤维化)发病机制中起重要作用，可能是IPF的特异性药理靶点。

由于PI3K抑制剂在肿瘤以及多种疾病治疗中的巨大潜力，众多药企和研究机构投入大量资源开发此类药物。目前经FDA批准上市的PI3K抑制剂包括：Idelalisib，PI3Kδ选择性抑制剂，治疗淋巴瘤；Copanlisib，PI3K-α/δ抑制剂，治疗复发性滤泡性淋巴瘤；Duvelisib，PI3Kδ/γ抑制剂，治疗淋巴瘤；Alpelisib，PI3K-α抑制剂，治疗晚期转移性乳腺癌；Umbralisib,PI3Kδ和CK1ε抑制剂，用于淋巴瘤的治疗。

由基因泰克研发的处于临床二期的PI3K抑制剂(Apitolisib,GDC-0980，RG7422，CAS:1032754-93-0)，结构式如下所示，用于治疗乳腺癌，前列腺癌，子宫内膜癌与肾肿瘤；

发明内容

本发明的目的在于提供一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用，所述的这种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用要解决现有技术中的药物对于治疗癌症的效果不佳的技术问题。

本发明提供了一种α氟代酰基哌嗪衍生物，具有通式(I)的α氟代酰基哌嗪衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，其通式(I)化学结构为：

通式(I)中，X＝O或S；其中，酰基哌嗪的酰基α位至少含有一个氟原子；

通式(I)中，R₁为H、卤素、氰基、1-15个碳的烷基、烯基，炔基或者其衍生物；含5-22个碳原子的单环或稠环芳基或者其衍生物；含有1-4个杂原子的5元-8元的杂环或并杂环或者其衍生物；羧基或者其衍生物；羟基或者其衍生物；氨基或者其衍生物；巯基或者其衍生物；砜或亚砜衍生物；磺酸酯或磺酸盐；磷酸酯或磷酸盐；