[发明专利]一种α氟代酰基哌嗪衍生物及其制备和应用

权利要求书

1.一种α氟代酰基哌嗪衍生物，其特征在于：具有通式(I)的α氟代酰基哌嗪衍生物或其可药用盐，其通式(I)化学结构为：

通式(I)中，X＝O或S；其中，酰基哌嗪的酰基α位至少含有一个氟原子；

通式(I)中，R₁为H、卤素、1-15个碳的烷基、含5-22个碳原子的单环或稠环芳基、羟基、或者巯基；

通式(I)中，R₂为H、卤素、1-15个碳的烷基、含5-22个碳原子的单环或稠环芳基、羟基、或者巯基。

2.根据权利要求1所述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物，其特征在于：通式(I)中，酰基哌嗪的酰基α位为单一光学构型或者是外消旋物；R₁和R₂可以相同也可以不相同。

3.根据权利要求1所述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物，其特征在于：其优选结构如下所示：

4.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1所述的α氟代酰基哌嗪衍生物或其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

5.权利要求1所述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于：其反应方程式如下所示：

P₁为H或者氨基保护基、P₂为H或者氨基保护基；P₁、P₂不同时为H；

所述的氨基保护基为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、邻苯二甲酰基、环丁二酰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、对甲苯磺酰基或者三苯甲基；

所述的还原胺化所用还原试剂为NaBH₄、KBH₄、LiBH₄、Zn(BH₄)₂、NaBH₃CN、NaBH(OAc)₃、硼烷复合物、Bu₃SnH或者PhSiH₄；

所述的还原胺化所用催化剂为质子酸或者路易斯酸；

所述的还原胺化反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚或者二(乙二醇)二甲醚；

所述的氨基保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、或者三苯甲基时脱保护所用酸为质子酸或者路易斯酸；

所述的氨基保护基为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、9-芴基甲氧基羰基、邻苯二甲酰基、环丁二酰基、或对甲苯磺酰基时脱保护所用碱为无机碱或者有机碱；

所述的氨基保护基为苄氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、或者三苯甲基时脱保护反应所使用的氢源为氢气、甲酸或者甲酸铵；脱保护反应所使用的催化剂为金属催化剂；

所述的脱保护反应所使用的溶剂为质子溶剂或者非质子溶剂中的任意一种或者两种的混合；

所述的硫代试剂为P₂S₅、劳森试剂、2,4-二(甲硫基)-1,3,2,4-二噻二磷杂丁环-2,4-二硫醚、2,4-双(苯基硫基)-1,3-二硫-2,4-二磷杂环丁烷-2,4二硫化物，或者2,4-双(4-苯氧基苯基)-1,3,2,4-二硫代二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物；反应所使用的溶剂为质子溶剂或者非质子溶剂中的任意一种或者两种的混合；

上述反应方程式中的每一个步骤的反应温度均在摄氏温度-78～180℃。

6.权利要求1所述的一种α氟代酰基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于：其反应方程式如下所示：

所述的氟代试剂为HF或其盐、SF₄、二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、吡啶-2-磺酰氟、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐、二氟(4-吗啉基)锍四氟硼酸盐、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氟咪唑啉、4-氯-N-[(4-甲基苯基)磺酰]-苯磺胺酰氟化物；反应所使用的溶剂是非质子溶剂或混合溶剂，反应温度在摄氏温度-78～180℃。