[发明专利]一种丁苯酞灭菌注射剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种丁苯酞的灭菌注射剂及其制备方法和用途，属于药物制剂技术领域，主要解决了使用不含有机酸杂质的丁苯酞原料药经羟丙基倍他环糊精包合溶解制成水溶液，采用终端灭菌后杂质含量增加的问题。本发明的丁苯酞的灭菌注射剂以质量百分比计包含：0.02‑0.03％丁苯酞、0.5‑0.8％助溶剂、0.9％渗透压调节剂、适量pH调节剂和适量溶剂，其中：所述丁苯酞为采用化学合成方法制备得到的丁苯酞，所述丁苯酞的含量大于99.0％，且所述丁苯酞中不含有机酸杂质，酸值小于0.5，所述丁苯酞注射剂的pH为4.5‑5.5，优选地，所述pH为5.0‑5.3，更优选地，所述pH为5.1‑5.2。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种丁苯酞灭菌注射剂及其制备方法和用途。

背景技术

丁苯酞是我国自主研究和开发的用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中的药物，丁苯酞的结构式为丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，与天然的左旋芹菜甲素的结构相同。临床研究结果显示，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进神经功能缺损的改善。中国专利CN98125618.X、CN03137457.3、CN200310100222.2和CN200410001748.X分别公开了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。

丁苯酞为油状液体，不溶于水。目前，丁苯酞上市产品有软胶囊剂和输液剂。已上市的输液剂采用环糊精包合技术解决了丁苯酞水溶解性差的问题(参见CN1166693C)，基本上可以满足临床用药需求。另有中国专利CN103505409B等采用其他增溶技术制备丁苯酞注射液的方法。但是，已上市产品丁苯酞原料药受精制工艺所限，实质上产品中还有邻戊烷基苯甲酸等杂质，这些杂质的存在可能导致潜在的用药安全问题。针对这一问题，本申请人通过对丁苯酞原料药的制备和纯化工艺进行优化，生产得到了一种纯度大于99.0％，且不含正戊酸和邻戊烷基苯甲酸等有机酸杂质的高纯度丁苯酞原料药，以这种原料采用传统工艺制成的丁苯酞注射液pH值在6.0左右。但是，本申请人随后发现了新的问题，尽管这种丁苯酞原料的纯度更高，但是使用该丁苯酞原料制备的溶液经终端灭菌后，丁苯酞在高温下水解，生成丁苯酞水解开环杂质，反而导致成品杂质增加。

为了降低丁苯酞注射液杂质水平，一方面应从原料药入手，通过改进合成工艺，提高原料药质量，降低杂质水平；另一方面需要从注射液处方工艺入手，控制注射剂制备过程中新杂质的生成。但是，现有技术中并没有对丁苯酞注射剂杂质控制方法的报道。

本发明针对丁苯酞原料药质量提高后注射剂生产工艺导致杂质增加的问题，提出了一种新的解决方案，有效控制了丁苯酞注射液中的杂质水平。

发明内容

为了解决上述技术问题，具体地，本申请人通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：

在第一个方面中，本发明提供了一种丁苯酞的灭菌注射剂，所述注射剂以质量百分比计包含：0.02-0.03％丁苯酞、0.5-0.8％助溶剂、0.9％渗透压调节剂、适量pH调节剂和适量溶剂，

其中：所述丁苯酞为采用化学合成方法制备得到的丁苯酞，所述丁苯酞的含量大于99.0％，且所述丁苯酞中不含有机酸杂质，酸值小于0.5，

所述助溶剂为羟丙基倍他环糊精，

所述渗透压调节剂为氯化钠，

所述pH调节剂选自盐酸、冰醋酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、抗坏血酸、EDTA、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、柠檬酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种，

所述溶剂为注射用水，以及

所述丁苯酞注射剂的pH为4.5-5.5，或者，所述丁苯酞注射剂的pH为4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5，或者以上述值中的任意两个为端点的pH范围。