[发明专利]一种阿戈美拉汀自微乳制剂

说明书

本发明公开了一种阿戈美拉汀自微乳制剂，其包含油相、乳化剂和助乳化剂，所述阿戈美拉汀分布在油相中。本发明制备的阿戈美拉汀自微乳制剂，具有制备工艺简单、稳定性好、生物利用度高和临床安全性好的优点。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，主要涉及含有阿戈美拉汀的自微乳制剂及其医药用途和制备方法。

背景技术

抑郁症是一种常见、易复发和高致残性的精神疾病。基于抗抑郁药药理机制研究的发现，提出了抑郁症的单胺递质系统功能异常病理机制假说，现有的抗抑郁药物的主要作用机制是调节单胺递质系统。尽管新型抗抑郁药物在安全性和耐受性方面已经有很大的改进，但仍然存在着起效慢、部分患者疗效差、长期治疗中可能出现不良反应等，在治疗方面存在着很大的改进空间。

阿戈美拉汀是一种新型的抗抑郁药，为褪黑激素受体激动剂和五羟色胺2C(5-HT2C)受体拮抗剂，是全球首个褪黑素类抗抑郁药，是一种褪黑激素的萘类衍生物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。它是一个下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，同时又兼有弱的5-HT受体竞争性拮抗活性，显现出一种褪黑素受体激动剂和选择性5-HT拮抗剂双重作用的新型药理学特性。它可模拟褪黑素的作用，又具有独特的作用方式，是治疗生理节律紊乱性疾病(如睡眠障碍/抑郁症)的极具前途的候选药物。

阿戈美拉汀(Agomelatine)为白色或类白色结晶性粉末，化学名称N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，分子式是C₁₅H₁₇NO₂，分子量243.3，化学结构式为：

阿戈美拉汀现有的上市剂型只有口服片剂，每天睡前口服给药一次。但通过口服途径给药的阿戈美拉汀在人体内的生物利用度低，并且在个体间和个体内的生物差异相当大。由于阿戈美拉汀剂型单一，存在非常明显的肝首过效应和胃肠道破坏，口服片剂最终人体生物利用度仅有3％～4％。因此有必要对口服片剂进行改良，制备出肝毒性小、生物利用度高的给药剂型。

阿戈美拉汀通过作用于褪黑激素受体和五羟色胺2C(5-HT2C)受体，调节抑郁症患者的生理节律。褪黑素分泌具有昼夜节律性，且阿戈美拉汀体内半衰期较短，导致了阿戈美拉汀必须睡前给药，一段时间后需要达到最大血药浓度起效。因此改良后的剂型必须是能快速释放，迅速起效。

专利CN103830206A公开了一种阿戈美拉汀三维网状立体构型的透皮给药制剂及制备方法，由背衬层、涂覆在所述背衬层上的载药的三维网状立体构型体系和复合在其上的防粘层构成。该发明不仅能够有效实现药物较长时间的持续透皮，维持恒定的血药浓度，且制剂透皮吸收速率快，透皮吸收量高，具有稳定、高效、安全的特点。该剂型缺点是不能快速释放，迅速起效，达不到调节抑郁症患者生理节律紊乱的效果。

专利CN105193764A公开了一种阿戈美拉汀固体分散体及其制备方法，阿戈美拉汀固体分散体包含药物阿戈美拉汀和载体，其中，载体为亲水性高分子载体。该发明的阿戈美拉汀固体分散体具有改善水溶性，提高药物的溶出速率的优点。但该剂型肝脏毒性依然很大，生物利用度提高也很有限。

自微乳由油相、乳化剂和助乳化剂组成，口服后能在胃肠道内自发形成10～100nm的水包油型微乳。自微乳能提高难溶性药物的溶解度并改善溶出从而提高药物的生物利用度。药物在胃肠液稀释下分散形成粒径较小的乳剂，具有较大表面积，易于通过胃肠壁的水化层，可直接和胃肠道上皮细胞接触，从而促进药物吸收；还可通过淋巴系统进入体循环，克服药物的首过效应。

但是现有的阿戈美拉汀制剂或者工艺复杂难以重现，或者制剂稳定性不佳，或者生物利用度较低，影响用药安全性。因此临床上亟需重现性好且安全有效的阿戈美拉汀自微乳制剂。

发明内容

本发明提供了一种阿戈美拉汀的自微乳制剂，可以明显弥补现有技术的不足。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：