[发明专利]一组Tachyplesin I抗菌肽衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一组Tachyplesin I抗菌肽衍生物及其制备方法和应用，该Tachyplesin I抗菌肽衍生物具有如下的结构通式：其中，片段A、片段B和片段C分别独立地选自以下任一肽段：‑Trp‑Cys‑Phe‑Arg‑、‑Val‑Cys‑Tyr‑Arg‑和‑Ile‑Cys‑Tyr‑Arg‑；且第3位和第16位Cys、第7位和第12位Cys形成0对、1对或2对二硫键。本发明采用活性片段重新替换组合、改变二硫键数目的方式丰富了天然Tachyplesin I的衍生化合物库，并从中筛选出抗菌活性优异的潜在抗菌药物，具有活性较高、杀菌谱广、结构简单的优点，对于开发新型广谱抗菌肽具有重要意义。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一组Tachyplesin I抗菌肽衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

Tachyplesin I是从古老的海洋生物中国鲎血细胞中分离纯化的一种小分子多肤，是一种两亲性肽，由17个氨基酸残基组成，两个二硫键将其限制为反平行的β-发夹结构。大量的研究发现，Tachyplesin I具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性，作为抗菌肽，Tachyplesin I显示出广谱生物活性、对正常细胞毒性较低、不易产生抗性等特点，作为一种全新型的肽类药物备受关注。它对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌具有光谱的抗菌活性，其最小抑菌浓度(MIC)能达到0.3～13μmol/L(Tam,J.P.；Lu,Y.A.；Yang,J.L.Biochem Biophys Res Commun 2000,267,783-90)。多项研究表明，Tachyplesin I既作用于细胞膜，也作用于细胞内靶点，细胞膜是主要靶点，通过与细胞膜上的负电荷以及分布在细胞膜表面的脂多糖相互作用与细胞膜结合。此外，Tachyplesin I还通过抑制胞内酯酶、3-酮酰载体蛋白还原酶FabG等靶蛋白影响膜的组成和生物物理性质(Hirakura,Y.；Kobayashi,S.；Matsuzaki,K.Biochim.Biophys.Acta 2002,1562,32-36；Liu,C.；Qi,J.；Shan,B.；Ma,Y.Front.Microbiol.2018,9,825；Rilei Yu,Jiayi Wang,Lok-Yan So etal.J.Med.Chem.2020,63,3475-3484.)。由于其强大的广谱抗菌活性，Tachyplesin I及其类似物是一种很有吸引力的抗菌肽(AMP)药物。然而，天然的鲎素来源十分有限，主要获取途径为化学合成，因此设计合成结构多样性的Tachyplesin I衍生物，并发现活性更好、杀菌谱广、结构更简单的先导化合物对开发新型广谱抗菌肽具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一组Tachyplesin I抗菌肽衍生物及其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题，该抗菌肽衍生物活性好、杀菌谱广、结构简单，对开发新型广谱抗菌肽具有十分重要的意义。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一组Tachyplesin I抗菌肽衍生物，具有如下的结构通式：

其中，所述片段A、片段B和片段C分别独立地选自以下任一肽段：

-Trp-Cys-Phe-Arg-、-Val-Cys-Tyr-Arg-和-Ile-Cys-Tyr-Arg-；

且，在所述Tachyplesin I抗菌肽衍生物的肽段中，第3位和第16位Cys、第7位和第12位Cys形成0对、1对或2对二硫键。

进一步地，所述Tachyplesin I抗菌肽衍生物的结构如下：

本发明还提供一种上述的Tachyplesin I抗菌肽衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)不含二硫键的化合物的合成