[发明专利]一种一锅法制备高分子/康普瑞汀A4/BLZ945纳米键合药的方法

说明书

本发明涉及一种一锅法制备高分子/康普瑞汀A4/BLZ945纳米键合药（CB‑PLG‑NPs）的方法。该方法包括如下步骤：S1：将向聚（L‑谷氨酸）溶液中加入缚酸剂和活化试剂进行活化，然后与聚乙二醇单甲醚及其衍生物溶液混合，加入催化剂反应；S2：向S1的反应体系中加入活化试剂活化，然后加入康普瑞汀A4/BLZ945反应，纯化，即得所述高分子/康普瑞汀A4/BLZ945纳米键合药；本发明提供的方法通过对反应试剂的调控及条件优化，成功实现一锅法制备高分子/康普瑞汀A4/BLZ945纳米键合药，简单易行，步骤极少，尤其减少了纯化步骤，明显地缩短了制备时间，大幅降低了物料的消耗，非常适合批量生产，有利于实现产业化；且键合效率高。

技术领域

本发明属于高分子抗肿瘤药物合成领域，具体涉及一种一锅法制备高分子/康普瑞汀A4/BLZ945纳米键合药（CB-PLG-NPs）的方法。

背景技术

康普瑞汀A4（CA4）和BLZ945共载高分子键合药物在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。CA4是一种血管阻断剂，它可以选择性破坏肿瘤血管，通过“饿死”肿瘤抑制肿瘤的生长，而BLZ945是一种集落刺激因子1受体(CSF-1R)抑制剂，它通过调控肿瘤相关巨噬细胞的表型而发挥巨噬细胞的抗肿瘤功能，CA4和BLZ945具有协同抗肿瘤效果。使用聚（L-谷氨酸）接枝聚乙二醇单甲醚将CA4和BLZ945键合在一起，形成纳米药物，可以使CA4和BLZ945在肿瘤血管处富集，使它们更加容易到达其靶标，从而显著提高抗肿瘤疗效。

一锅法（one-pot reaction）是一种非常具有前景的有机合成方法。一锅法是指反应中的多步反应可以从相对简单易得的原料出发，中间不经过分离提纯，连续反应得到目标产物。这样的反应由于减少了一些有关于中间产物的提纯步骤和试剂消耗，因此，有效降低了经济成本，明显缩短了生产时间，同时也有利于环境保护。

但目前康普瑞汀A4（CA4）和BLZ945共载高分子键合药物主要还采用两步法来进行制备。例如有研究（WANG Yue, SHEN Na, WEI Qi, et al. Co-Bonded CombretastatinVascular Disrupting Agents and BLZ945 Polymeric Nanodrug for SynergisticCancer Therapy [J]. Journal of Functional Polymers, 2020, 33（6）: 1-10.）公开了一种康普瑞汀A4（CA4）和BLZ945共载高分子键合药物的制备方法，但其并非一锅法，步骤多，中间产物的分离提纯消耗了大量的对环境有害的化学试剂，反应周期也较长。

如开发一种一锅法制备康普瑞汀A4（CA4）和BLZ945共载高分子键合药物的方法，无疑可减少反应步骤、减少反应时间，减少反应所使用的溶剂的种类及用量，达到经济环保的效果。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中制备康普瑞汀A4（CA4）和BLZ945共载高分子键合药物并非一锅法的缺陷或不足，提供一种一锅法制备高分子/康普瑞汀A4/BLZ945纳米键合药的方法。本发明提供的方法通过对反应试剂的调控及条件优化，成功实现一锅法制备高分子/康普瑞汀A4/BLZ945纳米键合药（CB-PLG-NPs），简单易行，步骤极少，尤其减少了纯化步骤，明显地缩短了制备时间，大幅降低了物料的消耗，非常适合批量生产，有利于实现产业化；且键合效率高，接近100%。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种一锅法制备高分子/康普瑞汀A4/BLZ945纳米键合药的方法，包括如下步骤：

S1：将聚（L-谷氨酸）溶解于有机溶剂中得聚（L-谷氨酸）溶液，备用；将聚乙二醇单甲醚及其衍生物溶解于有机溶剂得聚乙二醇单甲醚及其衍生物溶液，备用；向聚（L-谷氨酸）溶液中加入缚酸剂和活化试剂进行活化，然后与聚乙二醇单甲醚及其衍生物溶液混合，加入催化剂反应；