[发明专利]一种利格列汀晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种利格列汀新晶型及其制备方法，该新晶型含有一分子的结晶乙醇和两分子的结晶水，晶型稳定性更好，该晶型所得制剂的溶出优于原研。晶型的制备方法简单易操作，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利格列汀晶型及其制备方法。

背景技术

利格列汀，化学名：1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，化学式：C25H28N8O2，相对分子质量：472.54，化合物结构式如下所示：

专利WO2007/128721公开了利格列汀的五种晶型，按照WO2004/018468制备的利格列汀，在室温下以两种多晶型的混合形式存在，这两种多晶型在25±15℃互相转换。经加热混合物至温度＞40℃，达到单纯高温形式(多晶型A)，经冷却至温度＜10℃时达到低温形式(多晶型B)，晶型A和B之间的转变点是室温，这样它们就以多晶型混合物存在。另外，多晶型C加热至30-100℃，就可获得晶型D，而在70℃进行干燥，那么预计干燥的晶型C可从晶型D混合物获得。晶型E只能在高温获得。因此五种晶型之间没有产业相关性，且均不稳定。

专利US2013/0123282A1公开了多种利格列汀固态形式，包括晶型I至晶型XI，晶型XI’，晶型XII至晶型XXIV，晶型XIII’，晶型Vlir，晶型之间容易相互转化或者需要长时间搅拌。

专利CN109748919A公开了一种利格列汀晶型，在甲醇、乙醇、丙酮、正丁醇、丁酮等溶剂中高温溶解利格列汀，然后加入纯化水降温析晶，得到含有1-2.5个结晶水的利格列汀新晶型，该晶型稳定性更好，但在60℃下放置30天或RH＝75％，40℃下放置30天仍然出现了转晶现象。

发明内容

为了克服现有技术中的不足，得到更加稳定的利格列汀晶型，申请人在大量实验研究的基础上发现了一种同时带有结晶水与结晶乙醇的晶型，与专利CN109748919A公开的利格列汀晶型相比，具有相似XRD谱图，但晶体结构和熔点等性质不同，经试验确定晶型稳定性更好。

一种利格列汀晶型，所述晶型包含一分子的结晶乙醇和两分子的结晶水，所述晶型具有如下式的绝对构型：

所述利格列汀晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.0±0.2°，10.5±0.2°，14.0±0.2°，21.7±0.2°，23.5±0.2°处有衍射峰。

所述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型的差示扫描量热图谱在100.97℃和207.85℃处具有吸热峰，在133.55℃处具有放热峰。

所述晶型具有如图2所示的差示扫描量热图谱。

所述晶型具有如图3所示的热重分析图谱。

所述利格列汀晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将利格列汀粗品加入到无水乙醇和纯化水的混合溶剂中，升温，控温55-65℃搅拌，料液中加入药用炭脱色，趁热过滤，滤液升温至55-65℃；

(2)降温，当料液温度降至28-32℃时，加入晶种，析出大量固体后控制料液温度20-30℃，加入甲基叔丁基醚，将料液降温至10-20℃搅拌析晶，得利格列汀溶剂合物晶型。

其中，步骤(1)中所述无水乙醇与利格列汀粗品的体积质量比为3～5:1，纯化水与利格列汀粗品的体积质量比为0.3～0.5:1。

本发明取得以下有益技术效果：

本发明晶型含有一分子结晶乙醇和两分子结晶水，晶型稳定性更好，该晶型所得制剂的溶出优于原研。