[发明专利]立他司特的制备方法及其中间体化合物

说明书

本发明涉及立他司特的制备方法及其中间体化合物。具体而言，本发明涉及立他司特的合成方法、用于合成立他司特的关键中间体、其溶剂化物以及其在碱性条件下水解制备立他司特的方法。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成领域。具体而言，本发明涉及立他司特的合成方法、用于合成立他司特的关键中间体以及其制备方法。

背景技术

立他司特(Lifitegrast)是由Shire制药研发，是新型的小分子整合素抑制药，能拮抗淋巴细胞相关抗原，阻断其与其同源配体细胞间粘附分子的相互作用，干扰引起干眼病的角膜与结膜组织的过度表达，2016年7月11日获美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市销售。

立他司特常见的制备方法包括其前体的酯基水解或氢化反应。如Scheme 1所示，WO2009139817A2、WO2011050175A1和WO2019096996A1公开了式II化合物在贵金属钯碳的催化作用下，氢化得到立他司特，但该路线有贵金属残留且生产成本较高。

如Scheme 2所示，WO2019097547A1利用式III化合物的碱水解即可得到立他司特。该工艺虽然貌似简单，但在实际生产中，手性氨基酸衍生物在强碱性条件下，手性构型易发生消旋化而产生杂质A，十分不利于立他司特的纯化。

针对现有方法的缺点，发明人在研究中意外地发现了一种适合于工业化生产立他司特的方法，不仅可以有效的抑制杂质A的生成，而且操作简单，能够显著降低生产成本。而且，发明人还获得一种式III化合物的新的溶剂化物的结晶形式，使用该结晶形式制备立他司特时，产品纯度可大于99.9％,单一杂质小于0.1％、甚至等于零，而且该结晶形式的制备方法简单，因此能够降低成本，从而解决现有方法中的缺陷。

发明内容

在本申请中，下列术语具有以下所述的含义：

“DMF”表示N,N-二甲基甲酰胺。

“DMA”表示N,N-二甲基甲酰胺。

“NMP”表示N-甲基吡咯烷酮。

“DMSO”表示二甲基亚砜。

“DIPEA”表示N,N-二异丙基乙胺。

“THF”表示四氢呋喃。

术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团。优选地，烷基具有1-10个，例如1至6个、1至5个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。术语“C_1-10烷基”和“C_1-6烷基”分别指具有1至10个和1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃基团。烷基实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2,2-二甲基丁基，2-甲基戊基，2,3-二甲基丁基，3-甲基戊烷、环己基、正庚基或正辛基。

术语“烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的烷基。“C_1-6烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的C_1-6烷基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。