[发明专利]立他司特的制备方法及其中间体化合物

权利要求书

1.制备立他司特的方法，该方法包括：

将式I化合物或其盐或溶剂化物在碱性条件下水解以得到立他司特，

其中R选自烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，优选C_1-10烷基、C_6-10芳基、或C_6-10芳基-C_1-10烷基，例如C_1-6烷基或C_6-10芳基-C_1-6烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基，且

所述的碱性条件为在无机碱和有机碱共同存在下进行水解。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述无机碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物或其任意组合，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾和氢化钙中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。

3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中所述有机碱选自醇盐、有机胺或其任意组合，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、乙二胺、二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺、DIPEA、吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑、甲基咪唑、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、四丁基氢氧化铵、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基环己胺、六甲基磷酰三胺中的任何一种或者任何两种或更多种的组合。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述的盐选自与有机酸或无机酸形成的盐，优选药学上可接受的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述方法包括下述一个或多个步骤：

(1)将式I化合物或其盐或溶剂化物加入反应溶剂中，搅拌溶清；

(2)将无机碱和有机碱加入纯化水中，搅拌溶清，控制反应温度-10至60℃，将步骤(1)制备的溶液滴加至碱的水溶液中，搅拌至反应完毕；

(3)将反应混合物减压浓缩除去反应溶剂，有机溶剂萃取，加酸调节pH至1-4，析出固体，得到立他司特。

6.式IV所示的化合物

7.根据权利要求6所述的化合物，其中式IV化合物为结晶形式，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱具有以2θ衍射角表示的在6.12±0.2°、20.12±0.2°和20.94±0.2处的特征衍射峰。

8.根据权利要求6所述的化合物，其中式IV化合物为结晶形式，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱具有以2θ衍射角表示的在6.12±0.2°、17.40±0.2°、17.70±0.2°、20.12±0.2°、20.94±0.2°和22.5±0.2°处的特征衍射峰。

9.制备根据权利要求6所述的式IV化合物的方法，该方法包括：

(a)将式III化合物粗品加入结晶溶剂中，溶解后降温析晶，得到结晶形式的式IV化合物，

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的结晶溶剂选自：四氢呋喃，或者四氢呋喃与选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、异丙醚、甲基叔丁基醚、己烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的任何一种或两种或两种以上的溶剂的混合物。

11.制备立他司特的方法，该方法包括从如权利要求6所述的式IV的溶剂化物开始，在碱性条件下水解得到立他司特，

其中所述的碱性条件为在无机碱和有机碱共同存在下进行水解。