[发明专利]基于顺铂衍生的含熊果酸配体的四价铂抗癌配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种基于顺铂衍生的含熊果酸配体的四价铂抗癌配合物及其制备方法和应用。本发明公开的该系列含熊果酸配体的Pt(IV)配合物以顺铂为基础母核，在轴向一端引入熊果酸衍生配体，另一端引入‑Cl或‑OH基团；或在轴向两端均引入熊果酸衍生配体，该系列Pt(IV)配合物的制备所使用的原料价廉易得，方法简单易行，易于操作，适用于规模化生产。体外实验表明Pt(IV)配合物US‑CIS‑CL和US‑CIS‑OH显示出很高的抗癌活性，优于顺铂，并具有较好的癌细胞选择性，同时对顺铂耐药的癌细胞也表现出良好的抗癌活性，有潜力开发成为一种高效低毒并克服顺铂耐药的抗癌新药。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于抗肿瘤的基于顺铂衍生的含熊果酸配体的四价铂抗癌配合物、制备方法和应用。

背景技术

自1978年顺铂问世以来，铂类药物一直是抗肿瘤药物研发的热点。目前，已有数个铂类抗癌药物被批准用于临床上多种肿瘤的治疗，其中顺铂、卡铂和奥沙利铂被批准在全球范围内广泛应用。尽管经典二价铂类药物的临床应用广泛且优势明显，但其仍然存在一定的局限性，如常会产生一定的毒副作用，顺铂表现为较为严重的肾毒性、耳毒性、胃肠道毒性等；卡铂的毒副作用主要为骨髓抑制，常常表现为短暂性血小板减少；而奥沙利铂的神经毒性较为明显。此外，铂类药物在临床应用中普遍会产生不同程度的耐药性。因此，经典铂类抗癌药物易产生毒副作用和耐药性的缺点，在一定程度上又限制了其临床应用。

鉴于二价铂Pt(II)药物存在一定的缺陷，越来越多的研发人员开始将目光集中在了新型四价铂配合物的研发上。四价铂Pt(IV)相较于二价铂Pt(II)具有固有的优势，首先四价铂中心为d⁶电子构型，比二价铂多了两个轴向位置，这样可以构成非常稳定的八面体配位构型,减少和体内亲核物质的反应，从而使得其在血液中相对稳定，并能够适当减少药物的代谢损失，还可能降低毒副反应的发生几率。此外，可以对四价铂配合物的轴向位置进行相应的化学配体修饰从而进一步影响和调节四价铂配合物的物理和化学性能，也可以将铂类药物与不同作用机制的药物通过共价键连接的方式形成多功能前药加以改善。四价铂配合物的这些优势为改善二价铂类抗癌药物的部分缺陷提供了良好途径。通常认为四价铂配合物的抗癌作用机制为：铂(IV)配合物首先与体内的还原性物质(如谷胱甘肽、抗坏血酸等小分子；酶、还原蛋白等大分子)发生氧化还原反应，使其失去轴向配体，变成相应的铂(II)配合物，铂(II)配合物可与核DNA发生反应，生成铂-DNA加合物，进而使DNA的构象发生改变，从而破坏DNA的生物功能并发挥抗癌作用，因此，四价铂配合物也被认为是铂(II)药物的前药。

随着四价铂配合物受到越来越多的研究人员关注，大量具有抗肿瘤活性的铂(IV)配合物被陆续合成出来。其中最为常规的设计是以非功能性基团作为轴向配体，主要通过调节轴向配体而影响整个铂(IV)分子的理化性质及药效而设计，其典型的代表是iproplatin(异丙铂)、ormaplatin(奥马铂)、JM-21和LA-12，其中异丙铂在进入III期临床试验时发现不良反应更甚于卡铂而终止试验，并在体内治疗卵巢癌时效果欠佳，生存期和应答率都不如顺铂，最终以疗效不佳而遭淘汰。奥马铂尽管在动物实验中效果良好，然而却在I期临床试验中发现其具有严重的神经毒性，因而终止实验并遭淘汰。JM-21因在临床III期试验中并未表现出突出的疗效而被终止实验。LA-12体外实验研究结果表明其对癌细胞的抑制活性要远远强于顺铂，且不与顺铂产生交叉耐药性，目前正处于临床III期试验研究。此外，将功能性基团引入到四价铂Pt(IV)的轴向配体以形成新型四价铂配合物的设计方法也是近年来的研究热点，由此形成的多功能多靶标的新型铂分子可以更好地发挥抗肿瘤作用。尽管关于新型四价铂类抗癌药的研发日益增加，但至今尚未有四价铂类抗癌配合物获得临床批准，因此，进一步研发新型四价铂类抗癌药并探究其作用规律非常必要。

发明内容