[发明专利]基于顺铂衍生的含熊果酸配体的四价铂抗癌配合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.基于顺铂衍生的含熊果酸配体的四价铂抗癌配合物，其特征在于，所述四价铂抗癌配合物为US-CIS-CL，其结构式如式Ⅰ所示(化学式C₃₅H₅₉Cl₃N₂O₆Pt)：

2.基于顺铂衍生的含熊果酸配体的四价铂抗癌配合物，其特征在于，所述四价铂抗癌配合物为US-CIS-OH，其结构式如式Ⅲ所示(化学式C₃₅H₆₀Cl₂N₂O₇Pt)：

3.根据权利要求1所述的四价铂抗癌配合物的制备方法，其特征在于，所述四价铂抗癌配合物US-CIS-CL的制备方法，包括如下步骤：

(1)铂(IV)中间体的合成

向1当量的8.0mmoL顺铂的水溶液450mL中，逐滴加入1.1当量的8.8mmoL的N-氯代丁二酰亚胺1.2g；将混合物在室温搅拌过夜后，通过过滤除去黑色沉积物；减压浓缩滤液，并沉淀出黄色固体；收集固体，分别用乙醇和乙醚洗涤，然后真空干燥，得到所需产物铂(IV)中间体单氯单羟基顺铂；

(2)熊果酸衍生物的合成

向1当量的1.09mmoL熊果酸溶液500mg溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺DMF，加入2当量的2.19mmoL碳酸钾303mg，在室温下搅拌30分钟后，加入2当量的3.27mmoL甲基碘311mg、148μL，并继续搅拌24h；将混合物缓慢加入5％盐酸30mL中，滤出沉淀物并用水洗涤；经甲醇重结晶或色谱纯化后，得到UM白色固体487mg，收率95％；

向1当量1.06mmoL的UM 500mg和0.1当量0.106mmoL的4-二甲基氨基吡啶13mg的无水二氯甲烷15mL溶液中加入4当量4.24mmoL的琥珀酸酐424mg和1当量的1.06mmoL的三乙胺107mg、134μL，继续搅拌36小时，减压蒸发溶剂；将残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥；减压过滤和蒸发溶剂，得到白色固体，将其通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-石油醚的梯度洗脱，得到U-SA白色固体490mg，收率81％；

(3)熊果酸衍生物-铂(IV)配合物US-CIS-CL的合成

向1当量0.88mmoL的U-SA 500mg和1当量0.88mmoL的O-苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲四氟硼酸TBTU 283mg的无水DMF 20mL溶液中加入1当量0.88mmoL单氯单羟基顺铂310.2mg和1当量0.88mmoL乙基二异丙胺113.7mg、142μL，继续搅拌5小时；减压蒸发溶剂，将其通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷-甲醇的梯度洗脱，得到黄色粉末状的US-CIS-CL 438mg，收率55％。