[发明专利]氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法。本发明提供了一种氯苯唑酸的制备方法，其包括以下步骤：步骤1：将化合物1与氯化亚砜和甲醇进行缩合反应，得到化合物2；步骤2：有机溶剂中，碱存在下，将化合物2与化合物3进行缩合反应，得到化合物4；步骤3：有机溶剂中，碱存在下，将化合物4进行水解反应，得到化合物5；步骤4：有机溶剂中，碱和催化剂存在下，将化合物5进行分子内缩合反应，得到氯苯唑酸。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、后处理步骤简单、本发明制得的中间体纯度高、以本发明的中间体制得的氯苯唑酸葡胺总收率高、纯度高、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法。

背景技术

2019年05月03日，美国辉瑞制药公司的(tafamidis meglumine)以及VYNDAMAX^TM(tafamidis)获得了美国FDA的批准，用于野生型或遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病(ATTR-CM)成年患者的治疗，以降低心血管死亡率和心血管相关住院的发生。VYNDAQEL和VYNDAMAX是首创(first-in-class)转甲状腺素蛋白稳定剂tafamidis的两种口服剂型，这次批准也意味着这两药物成为了FDA批准的首个ATTR-CM药物。

2020年2月5日，全球首个转甲状腺素蛋白稳定剂口服制剂维达全(氯苯唑酸葡胺)软胶囊，获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)I期症状性成人患者，以延缓其周围神经功能损害。

氯苯唑酸葡胺，化学名2-(3，5-二氯苯基)-1，3-苯并噁唑-6-羧酸单(1-脱氧-1-甲氨基-D-葡萄糖醇)，分子式：C₁₄H₇Cl₂NO₃ C₇H₁₇NO₅，分子量503.33，CAS：951395-08-7，结构式如下：

专利CN100448852C报道了如下的合成路线，但是该路线具有使用了毒性较大的溶剂吡啶，二甲苯及剧毒试剂三甲基硅基重氮甲烷，且总收率较低为18％，不适宜于原料药商业化生产的缺点。

专利文献WO20211019448A1和WO2019175263报道了以下合成路线：

但是，该路线步骤一具有反应副产物多，产物纯度较差在95％左右，从而导致最需要进行成乙酸加成物进行纯化，导致总收率较低约40％。

文献Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA.EarlyEdtion,2012vol 109,24,9629-9634报道了如下的合成路线，但是该路线具有的反应副产物多，中间体纯化困难等缺点。

因此，开发出一种反应条件温和、设备要求低、成本低、产率高、产物纯度高的氯苯唑酸葡胺的制备方法具有非常大的应用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中氯苯唑酸葡胺的制备方法反应条件苛刻、产率不高、制得的产品纯度不高、设备要求高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种与现有技术完全不同的氯苯唑酸葡胺及其中间体的制备方法。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、本发明制得的中间体纯度高、以本发明的中间体制得的氯苯唑酸葡胺总收率高、纯度高、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

本发明提供了一种氯苯唑酸的制备方法，其包括以下步骤：

步骤1：将化合物1与氯化亚砜和甲醇进行缩合反应，得到化合物2；