[发明专利]多手性位点化合物A及其手性异构体的分离检测方法及其在化合物A的合成工艺中的应用

说明书

本发明提供一种多手性位点化合物A及其手性异构体的分离检测方法及其在化合物A的合成工艺中的应用；采用液相色谱法检测；所述液相色谱法检测的条件包括：色谱柱为大赛璐多糖涂敷型手性色谱柱或化学键合型手性色谱柱；流动相为第一溶剂和第二溶剂按体积比为(90‑97)：(3‑10)的混合物，所述第一溶剂为正己烷，所述第二溶剂为异丙醇或乙醇。本申请通过选择采用大赛璐多糖涂敷型手性色谱柱或化学键合型手性色谱柱，及选择合适流动相组分及配比；实现用同一色谱条件下有效分离和定量检测多手性位点化合物A及其手性异构体，还可以准确检测化合物A的含量和手性纯度，同时能够检测其手性异构体的具体结构和含量。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种多手性位点化合物A及其手性异构体的分离检测方法及其在化合物A的合成工艺中的应用。

背景技术

在医药领域中，由叔丁(S)-2-((1R,2R)-3-((R)-4-苄基-2-恶唑烷酮-3-基)-1-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧化物为中间体可制备出高活性的抗癌药物，可用于治疗乳腺癌等癌症。

叔丁基(S)-2-((1R,2R)-3-((R)-4-苄基-2-恶唑烷酮-3-基)-1-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧化物的结构为上述的compound A(化合物A)，其由N-BOC-L-脯氨醛和(R)-4-苄基-3-丙酰基-2-恶唑烷酮反应合成，但是，在该合成反应过程中由于条件控制不当或原料手性不纯，易产生上述另外七种结构所示化合物compound B(化合物B)、compound C(化合物C)、compound D(化合物D)、compound E(化合物E)、compound F(化合物F)、compound G(化合物G)、compound H(化合物H)中的一种或几种。

化合物A作为重要的医药中间体往后会继续反应生成更为复杂的化合物，如果在化合物A的合成过程中手性不做控制，往后将极大的影响产品质量且后续的分离纯化会更麻烦，损失更大。因此对合成产物进行严格手性控制尤显重要。

目前，需多个正向色谱结合，或正向色谱与反向色谱结合多个分析方法结合才能判断合成产物是否含有手性异构体和确定含有的是哪种手性异构体，过程比较繁琐和麻烦，且无法准确定量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种既可以准确检测化合物A的含量和手性纯度，同时检测其手性异构体的具体结构和含量的快速、准确、可靠的分离检测多手性位点化合物A及其手性异构体的分离检测方法及其在化合物A的合成工艺中的应用。

为实现以上目的，本发明提供如下技术方案：

一种多手性位点化合物A及其手性异构体的分离检测方法，采用液相色谱法检测；

所述化合物A为叔丁基(S)-2-((1R,2R)-3-((R)-4-苄基-2-恶唑烷酮-3-基)-1-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-羧化物；

所述液相色谱法检测的条件包括：色谱柱为多糖涂敷型手性色谱柱或化学键合型手性色谱柱；流动相为第一溶剂和第二溶剂按体积比为(90-97)：(3-10)的混合物，所述第一溶剂为正己烷，所述第二溶剂为异丙醇或乙醇。

通过采用液相色谱法，选择采用多糖涂敷型手性色谱柱或化学键合型手性色谱柱，其类型为直链淀粉-三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或纤维素-三-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性色谱柱，及选择第一溶剂(正己烷)和第二溶剂(异丙醇或乙醇)按体积比为(90-97)：(3-10)的混合物作为流动相；实现用同一色谱条件下有效分离和定量检测多手性位点化合物A及其手性异构体，还可以准确检测化合物A的含量和手性纯度，同时能够检测其手性异构体的具体结构和含量，该分离检测方法检测时间仅需30-60min，快速、准确性强、操作简便。