[发明专利]一种注射用脂肪酸缓释组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种注射用脂肪酸缓释组合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。所述注射用脂肪酸缓释组合物由活性药物、脂肪酸和溶剂制成。本发明使用脂肪酸作为原位凝胶基质，注射到皮下或肌肉后，脂肪酸可以迅速包载药物形成固体植入物，药物可以与脂肪酸形成多孔网状交联结构而非简单的物理混合，药物‑脂肪酸形成结合物后在水性环境下缓慢溶出，脂肪酸还可以脂溶性药物的吸收，使脂溶性药物释放更加完全。通过调节处方比例，可以适应释药周期在3～15天的药物的临床给药需求。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种以脂肪酸作为原位凝胶基质的注射用缓释组合物及其制备方法和应用。

背景技术

对于需要长期注射给药治疗的病症(如精神分裂症)，需要多次给药或持续注射给药来保证药物的疗效，不仅加重了患者的身体、心理和经济负担，还会由于给药次数多，使稳态血药浓度的波动增大，对治疗窗较窄的药物(如氨茶碱等)越容易产生不利的影响，或是长期高频次注射会引起患者不适，如疼痛、局部红肿、过敏等症状，导致注射部位产生硬结等其他症状而不利于注射部位组织健康(如油溶液注射剂)。而制成长效制剂能够使药物缓慢地释放，降低给药次数，增加患者用药依从性，还能得到平稳的血药浓度。

长效注射给药系统具有局部注射给药一次能够持续几天甚至几个月释药的特点，一般包括脂质体、微球、乳剂、原位凝胶、纳米药物等，一直是国内外生命科学研究者和制药企业关注的制剂技术。注射型原位凝胶植入剂为液体制剂，通常是由溶于有机溶剂中的各种聚合物制成，在注射之后，溶剂会脱离注射部位，药物和载体在生理环境液体原位转化为固体植入物的一类制剂。这种原位胶凝有几个优点：它们可用简易的制备方法生产并以方便注射的液体形式储存、延长释药周期、无需外科手术植入和取出即可在体内形成植入物。其基质材料主要为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)，PLGA由于其具有无定形的结构、已知的降解速率和良好的生物相容性作为该制剂的缓释基质具有独特的优势，目前已有多个以PLGA作为基质的原位凝胶产品上市。

但现有的PLGA体系的应用也有下列限制：(1)释放速度慢：在药物缓控释领域，对不同的药物要求其载体材料具有不同的释药速度，而由于PLGA表面疏水性强，形成的固体凝胶结构致密，药物(特别是疏水性药物)包裹在其中通过扩散、溶出或聚合物溶蚀等途径释放缓慢。上市产品的药物释放周期一般为几个月(美国专利6,565,874、6,528,080、6,461,631，6,395,293、4,938,763、5,077,049、和20130210853)，例如(释放时间为1、3、4、6个月)、(释放时间为1个月)、(释放时间为1个月)等；(2)降解时间长：不同型号PLGA降解时间在1～6个月，仅依靠PLGA均聚物的分子量和分子量分布调节降解速度具有很大的局限性，单独的均聚物原位凝胶不能满足释放周期小于一个月的药物的释放；(3)载药量限制：由于安全性高、水相相容性高，目前上市的PLGA体系溶剂均为N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，但药物在溶剂中的溶解度和原位凝胶注射体积的限制(一般小于2mL)，PLGA体系主要用于小剂量药物或在NMP中溶解度高的药物，例如(每月给药7.5mg)、(每月给药90mg或120mg)、(丁丙诺啡在NMP的溶解度大于300mg/mL)。而对于药物这种剂量大(每月给药300mg～600mg)、在两亲性溶剂溶解度低的药物，现有的PLGA体系由于药物释放周期过长，无法适应于药物的临床给药；同时，该制剂体系还存在突释现象较为严重的缺点，严重影响其长效制剂释药平稳性，不利于产品质量控制。

发明内容

本发明的目的是提供一种以脂肪酸作为原位凝胶基质的注射用缓释组合物，可以连续缓慢平稳释放药物，同时显著地降低了药物突释，适应于药物的临床给药。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种注射用脂肪酸缓释组合物，原料以质量百分数计包括：活性药物1～30％，脂肪酸1～40％，溶剂40～80％，各组分的质量分数之和为100％。