[发明专利]一种阿霉素偶联壳寡糖的纳米粒子

说明书

本发明利用壳寡糖(COS)和阿霉素(DOX)的氨基与苯甲醛封端聚乙二醇(DF‑PEG‑DF)的芳香醛自发形成pH敏感的苯亚胺键，制备得到具有pH敏感的壳寡糖载药纳米粒子(COS‑DOX)，使其在肿瘤弱酸性条件下实现定点释放，提高疗效和降低药物的毒副作用。

技术领域

本发明涉及一种载药纳米粒子，具体涉及一种阿霉素偶联壳寡糖纳米粒子及其制备。

背景技术

针对肿瘤细胞外微环境和细胞内细胞器的酸性环境，pH触发释药是药物传递中普遍采用的策略之一。pH响应的传递系统可以被设计为细胞外和细胞内药物释放。一般的pH敏感性纳米载体通过在载体的聚合物中引入可质子化基团、酸不稳定键或pH响应的“PEG脱离”，在细胞外或细胞内的低pH条件下实现药物释放，从而促进细胞摄取和细胞内给药。

有研究将其作为壳聚糖水凝胶的交联剂，制备载药凝胶，然而，壳聚糖的水溶性很差，通常加入少量的盐酸或乙酸来溶解壳聚糖，这会增加壳聚糖对正常组织的酸毒性且限制对pH响应靶向给药。

发明内容

本发明提供了一种阿霉素偶联壳寡糖纳米粒子的制备，本发明利用壳寡糖（COS）和阿霉素（DOX）的氨基与苯甲醛封端聚乙二醇（DF-PEG-DF）的芳香醛自发形成pH敏感的苯亚胺键，制备得到具有pH敏感的壳寡糖载药纳米粒子（COS-DOX），本发明制备得到阿霉素偶联壳寡糖纳米粒子拥有良好的生物相容性、生物降解性能，其在肿瘤弱酸性条件下实现定点释放，提高疗效和降低药物的毒副作用。

一方面，本发明提供了一种阿霉素偶联壳寡糖纳米粒子的制备，其包括以下步骤：

1）首先将盐酸阿霉素DOX·HCL溶于二甲基亚砜DMSO中，得DOX·HCL的DMSO溶液，加入二乙胺混合，脱盐2 h，加入壳寡糖COS的二甲基亚砜DMSO溶液，充分搅拌5 min后，在搅拌下缓慢滴入0.5 mL DF-PEG-DF溶液，室温下反应12 h；

2）将上述反应液装入透析袋中，在去离子水中透析24 h，以去除未反应的DOX及小分子，得透析保留液；

3）搅拌下向透析保留液中缓慢滴加TPP溶液，剧烈搅拌10 min，反应液冷冻干燥后获得COS-DOX。

作为优选，所述步骤1）中盐酸阿霉素DOX·HCL与二甲基亚砜DMSO的重量体积比1mg/ml。

作为优选，所述步骤1）中二乙胺与阿霉素DOX·HCL的摩尔比为2:1。

作为优选，所述步骤1）中壳寡糖（COS）二甲基亚砜（DMSO）溶液的浓度为20 mg/mL。

作为优选，所述步骤1）中DF-PEG-DF溶液为10 w/w %DF-PEG-DF水溶液。

作为优选，所述步骤1）中DOX·HCL的DMSO溶液与壳寡糖（COS）二甲基亚砜（DMSO）溶液的体积比为5:4。

作为优选，所述步骤3)中的TPP溶液的溶度为2 mg/L。

作为优选，所述步骤3）中TPP溶液与步骤1）中的DOX·HCL的DMSO溶液的体积比为1:1。

另一方面，本发明提供了一种根据上述方法制备得到的阿霉素偶联壳寡糖纳米粒子，所述纳米粒子拥有良好的生物相容性、生物降解性能，其在肿瘤弱酸性条件下实现定点释放，提高疗效和降低药物的毒副作用。

本发明制备了一个pH敏感的，拥有良好生物相容性、生物降解和控制药物送达的壳寡糖纳米载药粒子，本发明制备的阿霉素偶联壳寡糖纳米粒子COS-DOX是一种理想的增强细胞摄取和疗效的药物载体。

附图说明

图1为COS-DOX的合成方法示意图。

图2为 实施例2中COS-DOX1～8粒径分布图。