[发明专利]吲哚酮类化合物及其药物组合物、制备方法及用途在审

专利信息
申请号: 202111089653.8 申请日: 2021-09-16
公开(公告)号: CN113717159A 公开(公告)日: 2021-11-30
发明(设计)人: 蒋晟;张阔军;朱琳瑜;章翔宇;王天雨 申请(专利权)人: 中国药科大学
主分类号: C07D401/14 分类号: C07D401/14;C07D471/04;C07D491/048;C07D495/04;A61K31/4439;A61K31/437;A61K31/4355;A61P35/00
代理公司: 南京苏高专利商标事务所(普通合伙) 32204 代理人: 冒艳
地址: 211198 江苏*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 吲哚 酮类 化合物 及其 药物 组合 制备 方法 用途
【说明书】:

发明公开了如通式I所示结构的吲哚酮类化合物及其药物组合物、制备方法及用途。本发明的苯并吲哚酮类化合物对VEGFRs以及NAMPT具有很好的抑制活性,对肿瘤有良好的治疗作用。

技术领域

本发明涉及创新药物、制备方法及用途,特别涉及吲哚酮类化合物及其药物组合物、制备方法及用途。

背景技术

血管生成即通过发芽形成新的血管或者从已经存在的血管中分裂出来,用于进行细胞增殖,迁移和生存,在正常的胚胎发育和成体成长中都起着至关重要的作用。然而,异常的血管生成与许多疾病的发生发展密切相关,如癌症、牛皮癣、类风湿关节炎、炎症和视网膜并发症等。特别是癌症中,癌症血管生成会产生新的血管,保证了肿瘤细胞增殖所需的氧气和营养的供应,是维持肿瘤细胞生长和转移的重要过程。血管内皮生长因子(VEGF)家族,包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因(PlGF),与它的受体血管内皮生长因子受体(VEGFR),包括VEGFR-1(Flt-1),VEGFR-2(Flk-1/KDR)和VEGFR-3,在多种肿瘤中高表达,有助于肿瘤血管网的发展与维持,这会促进肿瘤细胞的生长和转移。因此,抑制VEGF及其受体VEGFR介导的信号通路是一种行之有效的抗肿瘤策略。VEGFR小分子抑制剂的研究备受关注,目前已经有9个VEGFR小分子抑制剂上市,还有多种不同结构的VEGFR小分子抑制剂处于临床前或者临床的不同研究阶段。相比于单克隆抗体,小分子抑制剂的作用靶点并不单一,抑制活性更广,但是存在选择性较差导致的毒副作用较大以及产生耐药性等问题。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,简称NAD+)是电子传递过程中不可或缺的物质,在能量代谢和信号转导过程中发挥重要作用。另外,NAD+与其还原型NADH对于维持细胞内的还原环境从而保护细胞免受氧化应激的损伤具有重要意义。因此,细胞内NAD+的水平是决定细胞命运的关键性因素。相对于正常细胞,肿瘤细胞具有不可控制的增殖速率、快速的代谢速率以及显著增加的氧化应激水平,因而肿瘤细胞对于NAD+水平的改变更为敏感。NAD+体内生物合成途径的关键酶已经成为抗癌药物的重要靶点。NAD+体内合成途径包括从头合成途径和补救合成途径。

NAD+补救合成途径是以烟酸、烟酰胺或者烟酰胺核糖为起始原料。由于许多NAD+消耗酶,比如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)和去乙酰化酶(Sirtuins,简称SIRT),可以很快地重新释放出烟酰胺,因而以烟酰胺为原料的NAD+补救合成途径为最经济、最主要的NAD+生物合成途径(Galli U.et al.J.Med.Chem.2013,22,56(16):6279-96)。而烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase,简称NAMPT)是控制烟酰胺向NAD+转化的限速酶。鉴于肿瘤细胞能量代谢异常旺盛,更加需要NAD+快速及时地补充,肿瘤细胞对NAMPT更加依赖进而对NAMPT抑制更加敏感。因此,NAMPT被认为是有效的抗癌靶点,NAMPT抑制剂已经成为广泛研究的热点。目前,已经有两个NAMPT抑制剂CHS-828和FK866进入临床试验阶段(Montecucco F.et al.Curr.Drug Targets.2013,1,14(6):637-43)。但是,这两个化合物的临床试验结果并不理想,病人给药后并没有表现出显著的治疗效果。

多靶点药物可以降低毒性、增加疗效,并且有望解决耐药性问题。另外,多靶点药物可以避免联合用药存在的缺陷,比如药物-药物相互作用、药代动力学性质复杂、无法确保两(多)种药物到达治疗靶点、病人的依从性差等问题。

发明内容

发明目的:本发明目的是提供一种具有抗癌药物疗效好、耐药性好等优点的吲哚酮类化合物以及其药物组合物。

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