[发明专利]一种恩格列净二甲双胍缓释制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体的涉及一种恩格列净二甲双胍缓释制剂及其制备方法，其中恩格列净微丸丸芯为速释部分，盐酸二甲双胍微丸丸芯为缓释部分，两部分丸芯分别进行隔离层包衣，再将两部分载药微丸混合填充至胶囊。本发明还公开了恩格列净二甲双胍缓释制剂的制备方法：①挤出滚圆工艺制成盐酸二甲双胍缓释丸芯；②挤出滚圆工艺制成恩格列净速释丸芯；③分别对两种载药丸芯进行隔离层包衣；④将两种载药微丸依照一定比例灌装胶囊。该制备工艺稳定性好，工艺简单，生产效率高，适合工业化大批量生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种恩格列净二甲双胍缓释制剂及其制备方法。

背景技术

恩格列净(Empagliflozin)，是一种钠葡萄糖共转运体2(SGLT-2)抑制剂，将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液循环的主要转运蛋白，通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液排出。恩格列净是一种白色至淡黄色的非吸湿性粉末。极微溶于水，微溶于甲醇、乙醇和乙腈，溶于50％乙腈/水，几乎不溶于甲苯。其化学名称为(1S)-1,5-脱水-1-(4-氯-3-{4-[(3S)- 四氢呋喃-3-氧基]苄基}苯基]-D-葡萄糖醇，结构式如下所示：

盐酸二甲双胍用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。盐酸二甲双胍为白色结晶或结晶性粉末，无臭。在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。其化学名称为1，1-二甲基双胍盐酸盐，结构式如下所示：

恩格列净和盐酸二甲双胍组成的复方单片，具有两种独特的降糖机制。恩格列净属于新兴的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂类降糖药，能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，达到降血糖疗效，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。盐酸二甲双胍则是一种常见的2型糖尿病初始治疗药物，可降低肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。作为饮食和锻炼的辅助手段，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，适用于可同时恩格列净和二甲双胍的病人。复方制剂的适应症为结合饮食及运动，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，适用人群：(1)受含恩格列净或二甲双胍方案仍不能充分控制血糖水平的2型糖尿病患者；(2)正在接受恩格列净和二甲双胍联合治疗的2型糖尿病患者。

恩格列净二甲双胍缓释片由勃林格殷格翰-礼来合作开发，目前市场上主要剂型以单层片包衣为主。原研制剂中盐酸二甲双胍层采用湿法制粒工艺，恩格列净层采用上药包衣制备工艺，该工艺流程繁琐复杂，对二胍层片芯的可压性要求较高，后续上药包衣工艺风险较大，工业化生产困难，原料在包衣过程中会造成损耗导致生产成本的提高。相对于此，盐酸二甲双胍层和恩格列净层分别挤出滚圆制成微丸后，再进行隔离层包衣，该工艺流程更为简单，生产效率高且风险较小，适合工业化大批量生产。

1964年，Nakahara最早发明了挤出滚圆制丸技术，Reynolds和Conine等则率先全面介绍了这一方法并将其应用于药剂学领域。目前，挤出滚圆法是微丸制备中应用最广泛的技术之一。挤出滚圆法制丸的基本步骤为，先将黏合剂加入药物和辅料粉末中，混合均匀，通过挤出机挤成条柱状，再在滚圆机中切割、滚制成大小均匀的球形，最后干燥处理，即得。该工艺可概括为混合、制软材、挤出、滚圆和干燥步骤。