[发明专利]一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种非天然L‑色氨酸衍生物的制备方法，它通过采用廉价易得的取代吲哚化合物为原料，依次经甲酰化、环化、开环、不对称氢化、水解脱保护、上Fmoc保护基一系列反应得到非天然L‑色氨酸衍生物，即N‑芴甲氧羰基‑R₁‑L‑色氨酸。本发明反应工艺路线简单，操作简单快捷，相较于现有的化学拆分和酶法合成，大幅提高了收率，总收率达到65％‑70％，降低了成本、三废少，而且易于实现规模化生产，是一种安全风险小，具有较高优势的合成方法，适于推广应用。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种用于合成多肽和生物活性小分子的非天然L-色氨酸衍生物的制备方法。

背景技术

色氨酸是一种生物合成的必需氨基酸，也是许多天然非核糖体肽的前体，以及生物碱的重要原料。非天然L-色氨酸由于其显著的生理特性，被用来合成多种多肽药物，在医药方面正发挥着越来越重要的作用，许多药用价值的化合物，如抗癌药物Rebeccamycin和Diazonamide A含有氯化色氨酸母核；抗真菌药物pyrrolnitrin是通过7-氯色氨酸的裂解而得。在色氨酸芳环上进行卤素取代或烷烃取代，可合成全新的天然产物类似物，其生物活性和生物利用度可较大变化，成为新药研究开发中的较常出现的结构单元，因此对于非天然色氨酸衍生物合成方法的研究具有重要意义。

Journal ofMedicinal Chemistry，2014,57,15,6861-6866.文章中提到的阿片内啡肽就含有非天然L-色氨酸衍生物结构片段。

哺乳动物脑内内源性神经递质中发现的阿片肽内啡肽-1(EM1:H-Tyr-Pro-TrpPheNH2)和内啡肽-2(EM2:H-Tyr-Pro-phenh2)引起了极大的期望，其结构式如下所示；有机会开发出没有长期使用副作用的止痛药吗啡和其他μ-阿片受体(MOR)激动剂，减少副作用有急性耐受性、身体依赖性、呼吸抑制，恶心和其他胃肠道反应。

2006年，Philip L.A.等提出用色氨酸合成酶制备非天然色氨酸的方法(ChemicalCommunications,2006,47,4924-4925)，其反应过程如下：

所合成目标产物中，当7-氯吲哚制备7-氯-L-色氨酸时，收率只有9％；以7-溴吲哚制备7溴-L-色氨酸时，收率只有8％；以4-溴吲哚制备4溴-L-色氨酸时，收率只有3％。2016年，有文献报道5,6-二氯吲哚制备5,6-二氯L-色氨酸时，收率只有7％(Tetrahedron,2016,vol.72,#46,p.7306–7310)，其反应式如下：

2014年，有文献报道4-溴吲哚制备4溴-L-色氨酸的方法，但收率也只有9％(Organic Letters，2014,16,10,2622-2625.).因为酶的专一性、转化率特别低，而且酶的定向进化需要花大量的人力财力去诱导以适应特殊底物结构，即不同取代的吲哚结构。

因此对于非天然色氨酸急需开发一种通用的合成方法具有重要意义，需要改进现用合成非天然色氨酸衍生物的方法，以解决上述收率较低问题。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法，它采用的原料廉价易得、工艺路线简单、操作简单快捷，相较于现有的化学拆分和酶法合成，其大大提高了收率和ee值，总收率达到65％-70％，降低了成本、减少了三废，而且易于实现规模化生产，是一种安全风险小，具有较高产业前景优势的合成方法。

本发明公开了一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法，其结构式如式(Ⅷ)所示，所述制备方法以式(Ⅰ)所示的吲哚化合物为原料，依次经甲酰化、环化、开环、不对称氢化、水解脱保护、上Fmoc保护一系列反应得到，其特征在于具体包括以下步骤：