[发明专利]一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法，非天然L-色氨酸衍生物的结构式如式(Ⅷ)所示，所述制备方法以式(Ⅰ)所示的吲哚化合物为原料，依次经甲酰化、环化、开环、不对称氢化、水解脱保护、上Fmoc保护一系列反应得到，其特征在于具体包括以下步骤：

1)以式(Ⅰ)所示的吲哚化合物为起始物料，在Vilesmeier试剂和溶剂A存在下进行甲酰化反应，反应结束后，加水淬灭反应，用碱性物质A调pH值析料得到式(Ⅱ)所示的3-甲酰基吲哚化合物；

2)以步骤1)得到的式(Ⅱ)所示的3-甲酰基吲哚化合物为原料，加入溶剂B和式(Ⅲ)所示的甘氨酸衍生物，在催化剂作用下进行噁唑酮合成反应，反应结束后，降温析料过滤得到式(Ⅳ)所示的吲哚噁唑酮化合物；

3)将式(Ⅳ)所示的吲哚噁唑酮化合物加入溶剂C中，在碱性物质B存在下室温搅拌进行开环反应，反应结束后加水析料，过滤、烘干得到式(V)所示的化合物；

4)将式(V)所示的化合物加入溶剂D中，加入不对称催化剂，通入氢气，于压力为0.2～1MPa，温度为30～60℃条件下进行不对称氢化反应，反应结束后，浓缩去除部分溶剂，降温结晶、过滤、干燥后得到式(Ⅵ)所示的化合物；

5)将式(Ⅵ)所示化合物加入酸A，加热水解，反应结束后，用乙酸乙酯萃取出副产物苯甲酸，再用碱性物质C调pH值5.0～6.0，析料，过滤，烘干得到式(Ⅶ)所示的化合物；

6)将式(Ⅶ)所示的化合物、碱性试剂D加入溶剂E中，再加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯进行酰胺化反应，反应结束后分层，浓缩除去部分溶剂，然后用酸B调至pH为3～4，后处理得到式(Ⅷ)所示的非天然L-色氨酸衍生物，即为N-芴甲氧羰基-R₁-L-色氨酸；

其中：式(Ⅰ)、(Ⅱ)(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)中，取代基R₁为C1～C9烷基、卤素或C1～C9氧烷基取代基，所述取代基为单取代或多取代，取代基位置在吲哚的4，5，6，7位；取代基R₂为C1～C9烷基或苯基，R₃为氢或者C1～C9烷基。

2.根据权利要求1所述的一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中的溶剂A为DMF或DMF与甲苯、THF、二甲苯中任意一种的混合溶剂，Vilesmeier试剂为三氯氧磷和DMF反应生成的中间体。

3.根据权利要求1所述的一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中的调pH值的碱性物质A为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。

4.根据权利要求1所述的一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中的溶剂B为醋酐或醋酐和甲苯、二甲苯、四氢呋喃中的任意一种混合溶液；甘氨酸衍生物为乙酰甘氨酸或者马尿酸。

5.根据权利要求1所述的一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中的催化剂为醋酸钠、醋酸钾、醋酸锂或醋酸钙。

6.根据权利要求1所述的一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)中的溶剂C为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或正丙醇；碱性物质B为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠或氢氧化钠。

7.根据权利要求1所述的一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤4)中的溶剂D为甲醇、乙醇或异丙醇；不对称氢化催化剂为(-)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二甲基磷皂)苯(环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐。

8.根据权利要求1所述的一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤5)中的酸A为盐酸、醋酸、甲酸或硫酸；碱性物质C为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

9.根据权利要求1所述的一种非天然L-色氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤6)中的碱性试剂D为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、DBU或DIPEA；酸B为盐酸、醋酸、甲酸或硫酸；溶剂E为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、丙酮、醋酸丁酯或甲基叔丁基醚。