[发明专利]一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，涉及天然产物色胺酮，尤其涉及一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法，在60～90℃，将靛红衍生物、碱性化合物以及催化剂一价铜盐加入到非质子性溶剂中，进行非均相催化反应12～24 h，TLC检测反应；待反应完成，过滤、除去滤液中的溶剂，硅胶柱层析提纯即得色胺酮及其衍生物。本发明将一价铜盐应用到天然活性药物的合成中，以靛红及其衍生物为原料一锅法合成了色胺酮及其衍生物，具有原料单一易得，催化剂廉价且效率高，温和的碱性条件且无氧化剂，工艺操作简单，色胺酮的收率高达98%，普适性强，适用于合成多种色胺酮衍生物等优点，具有很高的实用价值，为色胺酮及其衍生物的应用研究提供良好基础。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及天然产物色胺酮，尤其涉及一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法。

背景技术

色胺酮(tryptanthrine)，化学名称为吲哚并[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮(indolo[2,1-b]quinazoline-6,12-dione)，属吲哚喹唑啉类生物碱。色胺酮对真菌、细菌、寄生虫及多种肿瘤细胞均有较强的抑制作用，具有很好的开发新药的潜力。

虽然从蓼蓝、马蓝、菘蓝等产蓝植物及微生物的代谢产物中可提取色胺酮，但分离过程长、提取率低，难以满足活性研究的需求。在早期的有机合成中，Lygin等人用2-溴苯基异氰和2-(甲氧基羰基)苯基异氰酸酯为原料，向-78℃的四氢呋喃溶液中缓慢滴加叔丁基锂，得到色胺酮，此法虽然反应快，但叔丁基锂是危险化学品，反应条件极为苛刻(Lygin AV,Meijere A.ortho-Lithiophenyl Isocyanide:A Versatile Precursor for 3H-Quinazolin-4-ones and 3H-Quinazolin-4-thiones[J].Organic Letters,2009,11(2):389-392)。CN 107141296中，邵莺等人以靛红为原料，在过量的乙酸铜和氧气的共同作用下合成了色胺酮，此法涉及氧化剂且反应温度较高；此外，该法仅提供了5-取代靛红衍生物合成色胺酮衍生物，且收率均小于70％(邵莺,黄磊,郑昊,等.一种色胺酮及其衍生物的合成方法[P].2017.)。近年来，大多数文献中报道的合成色胺酮的方法大都以靛红和靛红酸酐为底物，在三乙胺催化下，在甲苯溶剂中回流若干小时，得到色胺酮，该方法采用双底物合成，反应处理较为繁琐。

色胺酮作为天然产物，从植物中提取耗时长、效率低，难以满足活性研究的需求。化学合成的方法存在原料昂贵、合成困难、合成路线长、工艺复杂、副产物多等问题。只有探索耗时短、收率高、简便易得的人工合成色胺酮途径，才能使其进一步的开发和应用成为可能。到目前为止，尚未见在温和条件下用单一原料高效合成色胺酮的报道。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的是公开一种在温和条件下利用靛红衍生物合成色胺酮及其衍生物的非均相催化制备方法。

本发明通过如下技术方案实现：在碱性条件下，以一价铜盐作催化剂，用单一靛红衍生物作为反应原料，进行非均相催化合成色胺酮及其衍生物。

一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法，包括：在60～90℃，将靛红衍生物(1)、碱性化合物以及催化剂一价铜盐加入到非质子性溶剂中，进行非均相催化反应12～24h，TLC检测反应；待反应完成，过滤、除去滤液中的溶剂，硅胶柱层析提纯即得色胺酮及其衍生物(2)，其中，所述靛红衍生物(1)与碱性化合物的摩尔比为1:1～2，所述催化剂一价铜盐的用量为靛红衍生物(1)摩尔数的5～40％；

反应方程如下：

其中：R＝卤素、-OMe、-Me、-OCF₃、-OH等，且可以有一个或多个。