[发明专利]基于自然选择及数据库的遗传性罕见病患病率贝叶斯计算模型及其构建方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于自然选择及数据库的遗传性罕见病患病率贝叶斯计算模型的构建方法，包括如下步骤：步骤一、利用云端与本地数据构建病人和正常人群数据库；步骤二、基于自然选择理论的压力趋势，比较正常人群数据库，筛选病人数据库中的高外显致病突变；步骤三、利用步骤二筛选的高外显致病突变去构建贝叶斯模型的先验，步骤四、预测目标遗传性罕见病的患病率。采用本发明的构建方法构建获得的遗传性罕见病患病率贝叶斯计算模型可以用于国内罕见病患病率的预测，其结果准确可靠，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于罕见病患病率预测技术领域，具体地说，是关于一种基于自然选择及数据库的遗传性罕见病患病率贝叶斯计算模型及其构建方法和应用，是利用公开数据库及本地收集病人遗传信息去预测某一遗传性罕见病在某一特定人种或国家的患病率。

背景技术

近年来国内外不断公开的遗传数据库为计算遗传疾病的患病率提供了一种新的可能。特别是遗传性罕见病的患病率，十几年前仅能根据大规模人口普查或者登记数据库的形式去预估患病率，而遗传数据库的出现为预测遗传性疾病提供了新的可能。

现有的技术通常定位于某一个遗传数据库内进行计算，利用数据库中突变的美国医学遗传学和基因组协会(the American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)评分(SCHRODI S J,DEBARBER A,HE M,等.Prevalence Estimation for MonogenicAutosomal Recessive Diseases Using Population-Based Genetic Data[J].HumanGenetics,2015,134(6):659–669.DOI:10.1007/s00439-015-1551-8.)或者计算机预测的严重程度评分(LIU W,PAJUSALU S,LAKE N J,等.Estimating Prevalence for Limb-Girdle Muscular Dystrophy Based on Public Sequencing Databases:11[J].Geneticsin Medicine,2019,21(11):2512–2520.DOI:10.1038/s41436-019-0544-8.)去筛选高外显率(或者高致病性)的致病突变，以此为基础构建贝叶斯模型的先验(prior)，再去重新计算致病突变的人群分布后验(posterior)，以求得遗传性罕见病的患病率。但是，现有的遗传性罕见病的患病率的计算方法存在如下问题：(1)现有技术采用的计算方案多是限于单一数据库(或基于某一人种遗传数据库)，故所得结果具有人群特异性(如高加索人种占据绝大多数)，缺乏对其他民族(如汉族)的外推性；(2)现有技术的数据来源全部来自公开数据库，缺乏本地临床资源的验证，而且没有很好利用病人数据库与正常人群数据库的可比性；(3)现有技术的致病突变来自ACMG评分或者计算机预测的严重程度评分。前者因不同数据库的质量水平不齐，造成不同数据库ACMG评分的矛盾，同时低质量的数据管理带来了ACMG评分致病性的假阳性。后者基于计算机预测，被证明在基因的内含子区域预测结果的不可靠，同时并不能很好的反映现实，不被建议作为致病突变判定的绝对依据。同时因为外显率的问题，及同一致病突变不一定在每个人身上都会发病(即致病突变外在地显示于病人身上)，不同致病突变的外显率是不一致的。因此筛选那些高度外显(高致病性的)突变成为了难点。(4)现有技术贝叶斯模型采用的先验来源是基于某一大类遗传疾病整体，没有很好体现现代医学所倡导的精准性与针对性，预测结果缺乏准确性。

发明内容

本发明针对现有的遗传性罕见病的患病率的预测技术的准确性低的不足，提供了基于自然选择及数据库的遗传性罕见病患病率贝叶斯计算模型。该模型通过自然选择理论在病人数据库与正常人群数据库的比较中筛选出高外显(高致病性)的致病突变，可以解决目前遗传性疾病贝叶患病率致病突变判定不准确的问题。