[发明专利]基于自然选择及数据库的遗传性罕见病患病率贝叶斯计算模型及其构建方法和应用

权利要求书

1.一种基于自然选择及数据库的遗传性罕见病患病率贝叶斯计算模型的构建方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一、利用云端与本地数据构建病人和正常人群数据库；

步骤二、基于自然选择理论的压力趋势，比较正常人群数据库，筛选病人数据库中的高外显致病突变；

步骤三、利用步骤二筛选的高外显致病突变去构建贝叶斯模型的先验，

步骤四、预测目标遗传性罕见病的患病率，包括：

1)获得目标遗传性罕见病突变的人群携带率；

2)将人群携带率代入贝叶斯模型的先验；

3)依据中心极限定理，并用含有1自由度的非中心卡方分布模拟计算预测目标遗传性罕见病的患病率。

2.如权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述自然选择理论的压力趋势为：高外显致病突变＞低外显致病突变＞所有突变＞正常突变。

3.如权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤二的筛选病人数据库中的高外显致病突变，包括如下步骤：

A、先从病人数据库中筛选出具有从LGMDR2患者身上发现的突变；

B、设立高外显致病突变人群携带率的上限0.01；

C、以病人数据库中ACMG评分为明确致病性的突变报告次数的95％可信区间设立报告次数下限，高外显致病突变的报告次数大于低外显致病突变在病人数据库的报告次数；

D、依据病人数据库中的ACMG评分，排除已经明确为不致病或有矛盾的突变。

4.如权利要求1所述的构建方法，其特征在于，贝叶斯模型的先验如下：

其中，P(q)是某一遗传性罕见病高外显致病突变的携带率分布——先验，P(θ|q)是目标人群gnomAD和ChinaMAP的高外显致病突变的携带率分布，P(q|θ)即为所求的目标人群高外显致病突变的携带率实际分布——后验，经计算机模拟获得α和β。

5.如权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述预测目标遗传性罕见病的患病率，包括如下步骤：

1)获得目标遗传性罕见病突变的人群携带率：

其中，x_i，i∈E为所述目标遗传性罕见病突变在人群E中被检测出突变的染色体数量，E表示含有不同人群的数量；n表示检测人数；

2)x_i，i∈E符合二项分布x_i，i∈E～Binomial(2n_i，i∈E，q_i，i∈E)，将公式2代入公式1，获得：

3)q_i，i∈E～Beta(α，β)是x_i，i∈E～Binomial(2n_i，i∈E，q_i，i∈E)的共轭先验，后验也符合β分布，即q_p，p∈E～Beta(x_i，i∈E+α，2n_i，i∈E-x_i，i∈E+β)，因此：

4)依据中心极限定理，并用含有1自由度的非中心卡方分布模拟，如公式6所示，

当目标疾病是常染色体显性遗传病，患病率的预测值为∑q_p；当目标疾病是常染色体隐性遗传病，目标疾病在目标人群的患病率为(∑q_p)²。

6.一种基于自然选择及数据库的遗传性罕见病患病率贝叶斯计算模型，其特征在于，其是采用上述方法构建而成。

7.一种基于自然选择及数据库的遗传性罕见病患病率贝叶斯计算模型在非疾病诊断中预测遗传性罕见病患病率中的应用。