[发明专利]人羊膜上皮干细胞在制备治疗顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用

说明书

本发明提供了人羊膜上皮干细胞在制备治疗顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用。该人羊膜上皮干细胞CD324表达阳性，而CD45、CD34表达阴性；无端粒酶活性；且是多潜能的或多能的。本发明首次将hAESCs应用于顺铂诱导的急性肾损伤的治疗中，充分发挥了hAESCs的优势。此外本发明通过构建顺铂‑AKI小鼠模型和A549肺癌裸鼠模型证明了hAESCs可以有效减轻肾损伤并增强顺铂的抗肿瘤作用，具有良好的效果，为当前该类疾病的治疗提供了一种安全可行的策略。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉人羊膜上皮干细胞在制备治疗顺铂诱导的急性肾损伤的药物中的应用。

背景技术

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是指由多种病因引起的肾功能快速下降而出现的临床综合征。AKI发病率高、并发症多、死亡率高，并且医疗消耗巨大。有研究报道全球每年罹患AKI的患者约有1300万人之多，AKI已经成为全球关注的医疗问题之一，但目前针对AKI仍无特异治疗方法，因此针对AKI的发病机制与临床诊疗研究已经成为近年来新的医学热点之一。AKI病因多样，根据病因发生的解剖部位不同可分为三大类：肾前性、肾性和肾后性。肾性AKI有肾实质损伤，包括肾小管、肾间质、肾血管和肾小球性疾病导致的损伤。肾小管性AKI的常见病因是肾缺血或肾毒性物质损伤肾小管上皮细胞，可引起急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)。我们在2020年申请的发明专利(名称：人羊膜上皮干细胞在制备治疗急性肾损伤药物中的应用，申请号：202010289665.4)中本发明人在先研究了人羊膜上皮干细胞对缺血型急性肾损伤的保护作用，但临床中有相当一部分AKI患者的肾小管损伤是由肾毒性物质损害肾小管上皮细胞引起的，其中以化疗药物所致的急性肾损伤最为常见。肿瘤患者是AKI的高危人群，肿瘤患者一旦出现AKI，院内死亡的风险显著增加。国内一项大型队列研究显示，合并AKI的肿瘤患者住院死亡率为12.0％，远远高于未合并AKI的肿瘤患者(0.9％)。肿瘤患者发生AKI的原因包括药物肾毒性、合并感染、肿瘤肾脏浸润、溶瘤综合征，以及剧烈恶心呕吐导致血容量下降等。近年来，随着肿瘤发病率的增加、抗肿瘤治疗的进展以及肿瘤患者生存期的延长，由化疗药物的肾毒性以及其他药物和患者相关因素导致的化疗相关AKI变得越来越普遍。

顺铂是最有效的化疗药物之一，同时也是最常见的肾毒性化疗药物。顺铂，化学式为顺式-二氯二氨合铂(II)，在1978年经FDA批准首次用于肿瘤治疗，此后广泛用于各种实体肿瘤，包括头部和颈部肿瘤、食管癌、膀胱睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)以及小细胞肺癌等。顺铂目前仍然是多种恶性肿瘤的一线化疗药物，如NSCLC、头颈癌、膀胱癌、晚期胃癌、转移性三阴性乳腺癌等。据报道，肿瘤患者接受顺铂化疗后AKI的发生率约20％-40％，约13％的患者在接受顺铂化疗的第一个疗程后发生AKI。顺铂所致的AKI(顺铂-AKI)严重限制了顺铂的临床应用和疗效发挥。肾脏是顺铂的代谢器官，肾脏对顺铂的蓄积程度远高于其他器官，近端肾小管上皮细胞中顺铂的浓度约为血清浓度的5倍，这是因为近端肾小管细胞表面基底侧有主动摄取顺铂的转运蛋白，如铜转运蛋白(CTR1)、有机阳离子转运体(OCTs)，此外管腔侧的多药和毒素挤压蛋白1(MATE1)介导顺铂的排出。肾小管上皮细胞凋亡坏死是顺铂-AKI的主要机制，大致可以分为(1)TNF通路的活化、(2)氧化应激、(3)线粒体损伤、以及(4)DNA损伤等。

针对顺铂-AKI，临床上以预防为主，尚缺乏有效治疗方法。关于顺铂-AKI的预防，除了调整顺铂剂量和密切监测肾功能外，主要的预防措施包括以下几种：静脉水化、应用改善血流动力学药物如氨磷汀、抗氧化剂如谷胱甘肽、利尿剂如甘露醇、OCT2抑制剂如西咪替丁或镁剂补充。根据欧洲指南，目前唯一提倡的顺铂-AKI的预防方法是使用等渗盐水进行静脉水化，必要时补充镁剂。顺铂-AKI的预防治疗已有近40年的临床经验，然而大多数常用的措施并没有显示出令人信服的效果。结合顺铂-AKI的高发生率以及对患者结局的重要影响，探索更多安全有效的顺铂-AKI治疗措施是非常必要的。