[发明专利]埃沙西林酮及其中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种新的埃沙西林酮中间体的合成方法。该方法包括：（1）将原料2‑(三氟甲基)苯乙酸在惰性溶剂中，碱存在条件下，与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐，而后再与氨反应得到相应的酰胺化合物式Ⅱ；（2）步骤(1)得到的酰胺化合物式Ⅱ在脱水剂和缚酸剂存在条件下经脱水反应制备得到异腈化合物式Ⅲ；(3)步骤（2）得到的异腈化合物式Ⅲ与2‑丁炔酸乙酯在碱和金属催化剂存在条件下环化形成吡咯环化合物式Ⅳ；反应式如下所示：相对于现有技术，本发明的技术方案具有收率高，后处理简单，成本低，易于工业化等优点。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种埃沙西林酮中间体的合成方法，此外还涉及埃沙西林酮的合成方法。

背景技术

埃沙西林酮化学名称为（5P）-1-（2-羟乙基）-N-[4-（甲磺酰基）苯基] -4-甲基-5-[2-（三氟甲基）苯基] -1H-吡咯-3-羧酰胺，结构式如下：

其是一种选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，被用于治疗高血压症。

目前，中国专利CN105164105A和CN105473552A报道了原研公司第一三共株式会社埃沙西林酮的合成路线。从上述专利申请中不难看出，关键中间体Ⅳ的构建是埃沙西林酮合成路线的核心之一。

而对关键中间体Ⅳ的制备方法也有报道，如专利文献CN102186817A和WO2021078135A1， 上述专利文献公开的关键中间体Ⅳ的制备方法均是经Suzuki偶联反应制得，该反应使用的钯催化剂价格昂贵，成本高，还需加入配体，不利于纯化，不利于工业化生产。

中国专利CN105164105A、CN105473552A报道了经环化制得关键中间体Ⅳ的合成路线。该路线以2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮为起始原料，与氰基乙酸乙酯反应得到中间体2。而后经环化、去除氯基团得到关键中间体Ⅳ。反应式如下：

。

该路线环化步骤使用了氯化氢气体作为反应物料，其具有强腐蚀性，且去除氯基团步骤使用的钯金属催化剂价格昂贵，成本高，不利于进行工业化放大生产。

此外，开发具有高收率、高纯度、简便高效、低成本和易于工业化生产的药学活性化合物的制备方法仍充满挑战。因此，本发明提供一种埃沙西林酮中间体的合成方法，该方法具有收率高，后处理简单，成本低，易于工业化的优点，同时使产品具有符合原料药注册所需的纯度。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种新的埃沙西林酮中间体的合成方法，以解决现有的埃沙西林酮中间体的合成方法存在制备收率低、成本高、后处理复杂及不利于工业化生产的问题。

为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种新的埃沙西林酮中间体化合物式Ⅳ的合成方法，该合成方法包括下列步骤：

（1）将原料2-(三氟甲基)苯乙酸在惰性溶剂中，碱存在条件下，与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐，而后再与氨反应得到相应的酰胺化合物式Ⅱ；

（2）步骤(1)得到的酰胺化合物式Ⅱ在脱水剂和缚酸剂存在条件下经脱水反应制备得到异腈化合物式Ⅲ；

（3）步骤（2）得到的异腈化合物式Ⅲ与2-丁炔酸乙酯在碱和金属催化剂存在条件下环化形成吡咯环化合物式Ⅳ；

工艺路线如下所示：

。

优选地，步骤(1)中所述的惰性溶剂包括但不限于卤代烃、苯、甲苯、乙醚、二甲苯、硝基苯、乙腈组成的组中的一种或多种；所述的碱为咪唑、吡啶、四丁基氟化铵、2,6-二甲基吡啶、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、三乙胺中的一种或多种；2-(三氟甲基)苯乙酸与碱的摩尔比为1:0.5~1；2-(三氟甲基)苯乙酸与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯的摩尔比为1:1~1.5；反应温度为0℃~室温；反应时间为12小时~36小时。