[发明专利]埃沙西林酮及其中间体的合成方法

权利要求书

1.一种新的埃沙西林酮中间体化合物式Ⅳ的合成方法，该合成方法包括下列步骤：

（1）将原料2-(三氟甲基)苯乙酸在惰性溶剂中，碱存在条件下，与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐，而后再与氨反应得到相应的酰胺化合物式Ⅱ；

（2）步骤(1)得到的酰胺化合物式Ⅱ在脱水剂和缚酸剂存在条件下经脱水反应制备得到异腈化合物式Ⅲ；

（3）步骤（2）得到的异腈化合物式Ⅲ与2-丁炔酸乙酯在碱和金属催化剂存在条件下环化形成吡咯环化合物式Ⅳ；

工艺路线如下所示：

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2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的惰性溶剂包括但不限于卤代烃、苯、甲苯、乙醚、二甲苯、硝基苯、乙腈组成的组中的一种或多种；所述的碱为咪唑、吡啶、四丁基氟化铵、2,6-二甲基吡啶、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、三乙胺中的一种或多种；2-(三氟甲基)苯乙酸与碱的摩尔比为1:0.5~1；2-(三氟甲基)苯乙酸与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯的摩尔比为1:1~1.5；反应温度为0℃~室温；反应时间为12小时~36小时。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，优选地，步骤(2)中所述的脱水剂为P₂O₅，PCl₃，SOCl₂，COCl₂，ArSO₂Cl，POCl₃中的一种或多种；所述缚酸剂为有机碱或无机碱，所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾等；所述有机碱为三乙胺，二异丙胺；所述溶剂选用卤代烷烃，二氯甲烷，二氯乙烷。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的碱为Pr₃N，吡啶pyridine，DBU，TEEDA；所述的金属催化剂为Cu₂O，CuCl，CuI，CuBr，Cu（OMe）₂，铜粉。

5.一种新的埃沙西林酮中间体化合物式Ⅴ的合成方法，其合成方法包括下列步骤：由权利要求1~4所述的合成方法得到的吡咯环化合物式Ⅳ在溶剂中，碱存在条件下，与反应制备得到化合物式Ⅴ；中间体化合物式Ⅴ的结构式如下所示：

所述X为卤素，所述A为羟基或卤素。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为醇溶剂，卤代烃溶剂，芳族烃类溶剂，醚类溶剂或酰胺类溶剂；所述的醇溶剂包括但不限于乙醇；所述的卤代烃溶剂包括但不限于二氯甲烷或氯仿；所述的芳族烃类溶剂包括但不限于甲苯、苯、二甲苯或硝基苯；所述的醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃、1,4-二氧六环或所述的酰胺类溶剂包括但不限于N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶；优选氢氧化钠、氢氧化锂；该步骤反应温度为室温~80℃，优选为室温~60℃，反应时间为1~20小时，优选为2~3小时。

7.一种新的埃沙西林酮的合成方法，其特征在于，由权利要求5~6所述的合成方法得到的埃沙西林酮中间体化合物式Ⅴ与4-甲磺酰基苯胺在缩合剂作用下经缩合反应得到化合物式Ⅵ，其中化合物式Ⅵ的结构式如下所示：

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8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的缩合剂为1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三氮唑（HOBT）,溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺（DMF），此外还要加入一定量的碱，常用的碱为N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)，优选N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）。